腦卒中患者血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平與認(rèn)知功能的關(guān)系研究

游蕾蕾，高理正，曹曉偉

［鄭州煤炭工業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司總醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 鄭州 452371］

腦卒中又稱為中風(fēng)，屬于臨床中較為常見的腦血管疾病，以高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高病死率為主要特征，是在腦血流循環(huán)障礙影響下，腦卒中處于缺血、缺氧狀態(tài)，并隨著腦卒中血液、氧氣供應(yīng)不足的時(shí)間延長，最終導(dǎo)致局限性腦組織缺血性壞死或軟化，繼而導(dǎo)致腦功能不全。隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程加快，腦卒中發(fā)病率表現(xiàn)出逐年攀升趨勢，有報(bào)道指出，超過60%的腦卒中患者存在認(rèn)知功能障礙［1］。認(rèn)知功能障礙是指不同類型、程度的認(rèn)知功能減退，嚴(yán)重影響患者日常生活、社會(huì)活動(dòng)及肢體功能，給患者家庭和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此，及時(shí)監(jiān)測腦卒中患者認(rèn)知功能，對(duì)于提高治療效果、改善預(yù)后具有重要作用。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是公認(rèn)的能夠影響心腦血管類疾病病情進(jìn)展的因子，可通過破壞血管內(nèi)皮依賴性舒縮調(diào)節(jié)功能，影響認(rèn)知功能［2］。神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織是神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的主要活躍部位，在反映腦損傷時(shí)有較好的靈敏性和特異性；腦特異性蛋白（S100β）屬于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的特異性蛋白，其水平變化可評(píng)估神經(jīng)細(xì)胞損傷及死亡的程度，在腦卒中、腦損傷患者的預(yù)后評(píng)估中具有廣泛應(yīng)用［3］。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、促血管生成素-2（Ang-2）是促血管新生指標(biāo)，前者濃度升高有利于腦卒中患者恢復(fù)，而后者水平可用于反映內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管穩(wěn)態(tài)。然而，血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平與腦卒中患者認(rèn)知功能的相關(guān)性未見全面的報(bào)道。本研究旨在探討腦卒中患者的血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平與認(rèn)知功能的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取86例鄭州煤炭工業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司總醫(yī)院收治的腦卒中患者的臨床資料，選例時(shí)間設(shè)置在2021年1月至2023年1月，將腦卒中患者納入觀察組，并根據(jù)簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分將患者分為輕度組21例，中度組40例，重度組25例；另選取同期入院進(jìn)行檢查的健康人群86例作為健康對(duì)照組。觀察組患者中男53例，女33例；年齡57～80歲，平均（67.24±3.12）歲；文化程度大專及以上9例、高中23例、初中41例、小學(xué)及以下13例。對(duì)照組中男56例，女30例；年齡55～79歲，平均（65.20±3.15）歲；文化程度大專及以上6例，高中24例，初中41例，小學(xué)及以下15例。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中患者均參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］進(jìn)行診斷，并經(jīng)過影像學(xué)檢查確診；簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分［5］總分30分，其中文盲、小學(xué)、初中及以上分別對(duì)應(yīng)≤17分、≤20分、≤26分，認(rèn)知障礙程度判定為重度認(rèn)知障礙（<10分），中度認(rèn)知障礙（10～20分），輕度認(rèn)知障礙（21～26分），正常（27～30分）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合前述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；首次發(fā)病且于3 d以內(nèi)入院者；病例資料詳盡且完整者；年齡為55～80歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：屬于血管性癡呆者；合并有其他疾病可造成認(rèn)知功能障礙者；有惡性腫瘤者；發(fā)病前有顱腦或精神創(chuàng)傷者。

1.2 觀察指標(biāo)及方法

①觀察組、對(duì)照組血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平比較：對(duì)于兩組研究對(duì)象，采血（3 mL空腹靜脈血）離心制備血清（參數(shù)設(shè)置為3 500 r/min，15 min），酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平并比較；②不同認(rèn)知水平患者血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平比較：采血、制備血清、檢測均同①；③血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析：當(dāng)|r|≥0.8時(shí)為高度相關(guān)，當(dāng)0.5≤|r|<0.8時(shí)為中度相關(guān)，當(dāng)0.3≤|r|<0.5時(shí)為低度相關(guān)，當(dāng)|r|<0.3時(shí)為關(guān)系極弱，認(rèn)為不相關(guān)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0為統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件工具。計(jì)量資料均經(jīng)K-S法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊性，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；使用Pearson相關(guān)性分析法，分析血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平與認(rèn)知功能相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平比較

觀察組血清Hcy、NSE、S100β水平均高于對(duì)照組，血清VEGF、Ang-2水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平比較 （n=86,）

表1 兩組血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平比較 （n=86,）

2.2 不同認(rèn)知水平患者血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平比較

輕度組～重度組，血清Hcy、NSE、S100β水平呈逐漸升高的趨勢，血清VEGF、Ang-2水平呈逐漸降低的趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 不同認(rèn)知水平患者血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平比較 （）

表2 不同認(rèn)知水平患者血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平比較 （）

注：1）與輕度組比較，P<0.05；2）與中度組比較，P<0.05。

2.3 血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

腦卒中患者認(rèn)知功能與血清Hcy、NSE、S100β水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與血清VEGF、Ang-2水平呈正相關(guān)（P<0.05）。見表3。

表3 血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

3 討論

腦卒中屬于一種腦血管急危重癥疾病，是世界范圍內(nèi)的常見死因。既往研究表明，相較于正常人，認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高出10倍［6］。而腦卒中后認(rèn)知功能障礙是常見并發(fā)癥，其主要與血管閉塞、血流量減少造成的腦細(xì)胞缺乏氧氣、營養(yǎng)供應(yīng)有關(guān)，與基因調(diào)控、多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)以思維遲鈍、記憶力下降、邏輯能力低等，隨著病情進(jìn)展，可發(fā)展為血管性癡呆，導(dǎo)致腦部小血管出現(xiàn)不可逆病變、增加血管管壁厚度，損傷血-腦脊液屏障功能，危及患者生命健康［7］。因此，早期診斷和積極預(yù)防認(rèn)知功能障礙，對(duì)于控制患者病情和促進(jìn)患者預(yù)后的改善尤為關(guān)鍵。

腦卒中后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的機(jī)制較復(fù)雜，但血清中一些因子水平變化可為早期預(yù)測及評(píng)估提供參考［8］。Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有血管內(nèi)皮毒性、神經(jīng)毒性，其水平升高能夠促進(jìn)平滑肌細(xì)胞證實(shí)，誘發(fā)神經(jīng)元的顯著氧化損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［9］。NSE是一種糖酵解酶，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性標(biāo)志物，在生理情況下，其在腦脊液、血清中幾乎不表達(dá)，但在病理?xiàng)l件下，其濃度顯著升高，并透過血腦屏障，進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，可直接反映大腦神經(jīng)系統(tǒng)損傷［10］。S100β能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化及能量代謝，而神經(jīng)細(xì)胞的損傷、凋亡能夠?qū)100β的釋放起到促進(jìn)作用，其水平升高能夠激活相關(guān)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)活性，進(jìn)而預(yù)測、診斷腦損傷［11］。VEGF在神經(jīng)行為中的諸多領(lǐng)域均具有重要重要，其能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、維持血管內(nèi)皮功能完整性、誘導(dǎo)與重建新生血管，幫助修復(fù)血管內(nèi)皮損傷。Ang-2對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有趨化、聚集作用，可進(jìn)一步拮抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。VEGF與Ang-2協(xié)同作用能夠加速血管生成，維持血管的可塑性，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)腦損傷組織修復(fù)［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清Hcy、NSE、S100β水平均高于對(duì)照組，血清VEGF、Ang-2水平均低于對(duì)照組（P<0.05）；輕度組～重度組，血清Hcy、NSE、S100β水平呈逐漸升高的趨勢，血清VEGF、Ang-2水平呈逐漸降低的趨勢（P<0.05）。提示相較于健康人群，腦卒中認(rèn)知功能障礙患者血清Hcy、NSE、S100β較高，血清VEGF、Ang-2水平較低，且隨著認(rèn)知功能障礙程度加重，血清Hcy、NSE、S100β水平呈升高趨勢，血清VEGF、Ang-2水平呈降低趨勢。

Hcy水平升高后，可導(dǎo)致機(jī)體局部腦組織釋放大量的超氧化物，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞內(nèi)皮組織彈性，導(dǎo)致血管彈性破裂，進(jìn)而加重腦組織損傷程度［13］。認(rèn)知功能障礙后，患者神經(jīng)細(xì)胞損傷，血腦屏障通透性增加，NSE在人體中的含量也逐漸升高，并介導(dǎo)炎性因子、激活趨化因子，進(jìn)而加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，加重疾病程度［14］。體液中S100β的含量較低，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)細(xì)胞膜被損傷后，S100β可從細(xì)胞外溢進(jìn)入血腦屏障，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增加腦損傷程度，導(dǎo)致更加嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙［15］。VEGF與Ang-2結(jié)合后，可加強(qiáng)血管穩(wěn)定性，促進(jìn)血管重塑，加速腦卒中患者神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善認(rèn)知功能缺損癥狀。本研究結(jié)果顯示，腦卒中患者認(rèn)知功能與血清Hcy、NSE、S100β水平呈負(fù)相關(guān)，與血清VEGF、Ang-2水平呈正相關(guān)（P<0.05），提示腦卒中患者認(rèn)知功能障礙程度隨著血清Hcy、NSE、S100β水平表達(dá)升高而加重，隨著血清VEGF、Ang-2水平升高而緩解。

綜上所述，腦卒中患者認(rèn)知功能與血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平密切相關(guān)，臨床上可通過檢測疾病相關(guān)血清因子對(duì)腦卒中患者的認(rèn)知功能程度進(jìn)行評(píng)估。但本研究仍存在諸多不足，如病例數(shù)有限、是回顧性單中心研究等，均可能對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、分析產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，因此，為驗(yàn)證本次結(jié)果的可靠性，臨床中可增加樣本量開展前瞻性的多中心研究，進(jìn)一步明確腦卒中患者血清Hcy、NSE、S100β、VEGF、Ang-2水平與認(rèn)知功能的關(guān)系。