近5年富血小板血漿治療膝關節骨關節炎的機制及療效綜述

趙孔熙,孫可,石澤鋒

(1.右江民族醫學院研究生學院,廣西 百色 533000;2.廣西壯族自治區人民醫院關節運動醫學外科,廣西 南寧 530021)

膝關節骨關節炎(knee osteoarthritis,KOA)是一種多因素的全關節疾病。近年來,生物療法在治療KOA方面表現出巨大的潛力,其中之一是通過向受累關節注射富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)[1]。Cohen等[1]利用谷歌參數工具對公眾熱衷于KOA注射PRP的興趣進行定量分析,證明自2009年來與PRP關節腔注射治療KOA相關的谷歌搜索量顯著增加。國外指南[2]也肯定了PRP在治療癥狀性KOA展現出良好的效果,但對于治療方案仍未達成一致意見。本綜述將詳細介紹近5年來關于PRP治療KOA的機制及臨床研究,以供未來參考。

1 PRP的潛在分子作用機制

目前,PRP治療KOA的作用機制是通過調節關鍵的促炎介質、分解代謝酶以及促進軟骨合成代謝來發揮作用。慢性炎癥是KOA膝關節微環境的一個普遍特征,有作者認為[3-9],在癥狀性KOA中,關節內的促炎介質如白細胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)以及前列腺素(prostaglandin,PG)起到重要作用,PRP治療可以通過降低膝關節滑液相關因子的含量來改善KOA的臨床功能評分。同時,PRP還可以抑制滑液基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases,MMP)對軟骨的降解,從而延緩軟骨損失的過程[6,8]。此外,PRP能夠釋放一些特定的生長因子,如肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、血小板衍生內皮細胞生長因子(platelet-derived endothelial cell growth factor,PD-ECGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)、轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)等。這些生長因子可能對細胞外基質合成產生影響,并促進軟骨修復[3,10]。PRP還能促進成骨細胞的形成和骨基質的沉積,如骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)和軟骨寡聚基質蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)來增加軟骨的合成活性[3,5,8]。近5年有關PRP注射治療KOA的潛在分子機制見表1。

表1 近5年PRP在KOA中的潛在作用機制

2 PRP治療KOA的臨床結果

2.1 主觀評價 Rasheed等[11]在一項單臂試驗中表明,關節內注射PRP是減輕疼痛的有效治療方法。盡管一些研究取得積極的結果,但最近的其他報告結果發現[12],PRP治療只是暫時起到心理安慰的作用,并未給KOA患者帶來任何實際益處。這些矛盾的研究結果可能源于方法學設計上的分層差異,存在諸多分歧與局限性及偏倚風險,妨礙了對其結果的適當分析,因此,目前PRP治療對KOA的實際臨床影響尚未有全面深入的研究。

研究者試驗將PRP與安慰劑進行比較,努力探索PRP的治療優勢。一項雙盲RCT[13]顯示,接受PRP注射的患者在6個月內保持著更好的主觀評分。然而,Dório等[14]試驗結果表明,相對于安慰組,PRP組在緩解6個月以上KOA患者的疼痛和改善膝關節功能方面沒有顯著優勢,此外,PRP組并發癥方面出現輕度短暫性疼痛的頻率更高。

玻璃酸鈉(hyaluronic acid,HA)注射具有良好的疼痛緩解和功能結果,被認為是KOA的微創手術之一。Raeissadat等[15]的一項RCT對比KOA關節內注射PRP、HA的長期臨床療效的差異,發現關節內PRP注射1年后,患者自我報告的預后和膝關節癥狀功能的改善優于HA注射。類似的結果也被Jalali Jivan等[16]所得出,他認為與HA相比,PRP治療在大多數結局參數方面產生更大和更持久的改善效果。另外,一項的雙盲RCT中顯示,在3年內相較于HA,PRP所需的再次注射次數更少[17]。簡而言之,與HA相比,PRP在緩解膝關節疼痛方面具有很大的潛力,可以滿足KOA患者的需求。

目前,由于藥物的使用會提高患者不良風險的發生率,臨床上對有合并癥的患者限制用藥。一項RCT[18]比較PRP與抗炎藥治療早期KOA的有效性,60例Kellgren-Lawrence(K-L)分期為2～3級的KOA患者隨機分為PRP組和塞來昔布組,隨訪各個時間點,PRP相對于塞來昔布在減少KOA相關疼痛和僵硬以及改善KOA功能方面更具有效性,進一步的亞組分析表明這種差異與年齡、性別或KOA的K-L分期變量無關。這顯示出PRP局部用藥的臨床優勢。

Srinivasan等[19]對KOA的治療效果進行研究,比較PRP治療和膝關節微創手術的效果。研究納入了109例患者,分別接受2種微創手術方式及關節內PRP注射,研究記錄患者在治療前和治療后的主觀癥狀,并評估治療的功能結果。結果顯示,治療后三組患者的疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)和西安大略和麥克馬斯特大學(the Western Ontario and McMaster Universities,WOMAC)評分整體上均有所改善;超過6個月的綜合分析后認為關節清理+微骨折術是更有效、更安全的治療方式,而注射PRP在疼痛減輕方面也取得了積極的結果。因此,當患者存在手術相關禁忌證時,采用PRP關節腔注射具有更高的臨床價值。

2.2 影像學評價

2.2.1 MRI定量評估 MRI具有直接顯影關節軟骨的能力,并且通過使用不同的序列參數進行掃描,可以對關節內的軟骨成分和形態進行定量或者半定量評估。Molnar等[20]利用軟骨延遲釓增強MRI對經單次PRP治療6個月后的放射學結果進行對比研究,結果雖然不同腔室膝關節軟骨的蛋白多糖沒有顯著增加,但也沒有顯示任何軟骨成分丟失,原因可能與注射次數有關。Wang等[21]通過對PRP治療KOA前后進行MRI T2mapping序列掃描分析,結果發現末次隨訪時3個關節面的軟骨T2值與基線相比差異有統計學意義,提示關節軟骨經治療后得到良好的修復。另一項隊列研究結果也表明,接受PRP注射治療后的KOA患者在軟骨損傷區可以觀察到T1ρ和T2的平均值顯著下降,并可觀察到軟骨的蛋白多糖和膠原沉積明顯增加[22]。由于PRP的臨床療效可能通過不同的機制發揮作用,因此在確定對PRP治療的反應更好的因素時,需要考慮注射次數、注射頻率等相關因素。

2.2.2 MRI半定量評估 Raeissadat等[23]研究報道PRP促進膝關節軟骨修復的作用,采用MRI進行軟骨圖像的采集,并用特殊軟件計算治療前后軟骨體積的變化,結果顯示經PRP治療8個月后髕股軟骨體積得到顯著增加。Khasru等[24]的一項隨機試驗也得出類似的結論,即PRP給藥6個月后平均股骨軟骨厚度得到顯著變化。然而,關于PRP是否能夠有效促進軟骨結構修復并沒有一致的證據支持。一項大型RCT數據結果顯示,經PRP關節腔注射治療后12個月可能對軟骨再生和修復并不產生效果[25]。因此,Bennell等[25]并不支持使用PRP作為軟骨誘導劑治療KOA。

2.2.3 超聲評估 除了MRI之外,Ahmad等[26]還通過超聲檢查評估PRP和HA治療后關節內的變化。他們對89例KOA患者進行分組治療,結果隨訪6個月后PRP組積液較少,并且滑膜肥大程度較低。這被認為是第1個研究關節內注射PRP對KOA超聲參數影響的研究。在前人研究的基礎上,en等[27]利用超聲測量進一步分析PRP對股骨遠端軟骨治療效果,這項雙盲RCT納入60例患者并進行6個月的跟蹤隨訪,與安慰劑組相比,雖然PRP組沒有明顯增加軟骨厚度,但在治療KOA臨床癥狀方面顯示出滿意的效果。

2.2.4 放射學評估 Nunes-Tamashiro等[28]納入K-L分期2～3期的KOA患者隨機2個治療組,比例為1∶1。與基線的放射學數據特征對比,隨訪第52周時PRP組K-L分期由2期進展為3期的比例為2.94%,明顯低于生理鹽水組的進展比例(79.9%)。但該實驗的不足之處在于納入的樣本量相對較小,為明確PRP關節注射與KOA之間的放射學進展關系,有必要擴大樣本量以提高證據等級質量。

3 PRP目前的主要爭議熱點

3.1 PRP成分 PRP治療KOA的積極影響已得到許多研究者證實,但在制劑形式上目前還沒有達成太多一致性,這主要表現在血液濃度的不同意見。Wu等[29]研究探討PRP中不同濃度血小板治療KOA的臨床影響,將研究對象分別注射血小板濃度為1 000×109/L～1 400×109/L(低濃度)、1 400×109/L～1 800×109/L(中濃度)、1 800×109/L～2 100×109/L(高濃度)的PRP制劑,結果顯示中濃度組膝關節股骨內側、外側關節軟骨厚度增高,炎癥因子水平和基質金屬蛋白酶明顯降低,綜合考慮認為,適度的血小板濃度可以促進KOA的軟骨修復,血小板濃度過高或過低都會影響治療效果?；诖?中國輸血協會結合國內外文獻資料就血小板濃度達成了共識,推薦其濃度范圍為1 000×109/L～2 100×109/L[30]。

白細胞濃度是PRP中備受爭議的一個指標。一份雙盲RCT比較富含白細胞的PRP(leukocyte-rich platelet-rich plasma,LR-PRP)與HA治療KOA療效差異,結果LR-PRP組患者在各隨訪時間點的主觀臨床評分均優于HA組;然而該實驗未設置貧白細胞PRP(leukocyte-poor platelet-rich plasma,LP-PRP)作為對照組[31]。一項改進方法的前瞻性試驗通過關節腔注射比較LR-PRP和LP-PRP的抗炎標記物表達量,發現LR-PRP的抗炎作用可能比LP-PRP更強[32]。然而,Di Martino等[33]的研究對于PRP白細胞的成分持有不同的看法,他們比較LR-PRP和LP-PRP治療KOA安全性和有效性,結果表明無論是改善臨床功能還是不良反應方面比較,兩者之間沒有統計學意義的差異,因此認為白細胞的存在不會顯著影響PRP注射的臨床結果。

3.2 PRP療程 盡管有文獻表明多次給藥優于單次給藥,但目前關于多次給藥的具體頻次(即注射次數)仍存在較大爭議。為解決這個問題,Koushik及其同事[34]進行一項RCT,他們將90例KOA隨機分配到接受單次、雙次或3次劑量的PRP治療組,發現多次劑量能夠顯著延長緩解疼痛的持續時間。此外,一項自身前后對照研究也指出,間隔1個月進行3次關節內注射PRP能夠緩解KOA癥狀,持續效果可達2年[35]。還有研究報道稱2次注射比1次注射的效果更好[36],3次或4次注射沒有進一步的獲益[37]。由于隨訪時間和所使用的PRP制備程序的各不相同,目前數據有限,很難得出確切注射次數,但可以確定的是間隔1周的多次注射往往比單次注射更能有效地改善膝關節功能[30]。

3.3 K-L分期 迄今為止的證據表明,KOA患者接受PRP治療的有效性與疾病的分期密切相關[38]。Saraf等[39]比較了K-L分期4級的重度KOA患者使用PRP注射治療的結果,他們隨機將90例患者分為接受3次PRP注射組或生理鹽水注射組,治療后6個月內PRP治療組的患者WOMAC評分明顯改善。有研究認為,PRP治療可在短期內改善重度KOA的臨床癥狀,減緩疾病進展,并延遲全膝關節置換術的需要[38];而對于KOA分期低于4級的患者,KOA程度越低PRP的反應越好[40]。

4 結 論

綜上所述,由于患者的基線特征以及PRP采集系統的可變性,PRP治療KOA療效仍有諸多爭議。首先,PRP作用的確切機制尚不清楚,幾項探討PRP機制的RCT表明,PRP可能干擾炎癥來改善疼痛和功能,并具有一定的軟骨治療作用,可以延緩軟骨的降解并促進軟骨的修復。另外,一些研究通過影像學進行跟蹤隨訪,并報道了PRP對受累關節結構變化的影響,但大多數研究結果顯示軟骨厚度沒有明顯變化。值得注意的是,PRP對于關節內的滑膜炎癥和積液的減輕仍有一定的作用,這一觀點將支持PRP繼續用于KOA的治療。

5 未來展望

首先,目前許多RCT支持使用PRP,但這些結果僅基于小樣本量的研究。為了減少樣本量來源的偏倚,有必要納入高樣本量的RCT來評估PRP治療KOA的臨床療效。其次,目前大多數研究都是基于短期隨訪(1年內)。Khasru等[24]認為,療效指標的變化可能需要更長的時間才能得出明確結論,因此需要足夠長的隨訪時間(>1年)來研究PRP治療KOA的有效性。最后,PRP制劑的多樣性對其結果產生了復雜影響,其中包括注射方法的差異(如注射次數和注射時間間隔等),這使研究結果之間無法直接比較。因此,在將PRP注射作為KOA的一線治療方案之前,意味著仍需努力制定統一的PRP治療方案,并考慮到不同患者的個體差異,才能更好地評估和比較PRP治療在KOA中的效果。