血清胃蛋白酶原和胃泌素-17結合幽門螺桿菌檢測在胃部病變鑒別診斷中的應用價值

孟憲梅 陳兆軍 劉曉婷 徐錦 許寧沁 姚心怡 張臘紅

胃癌是消化系統中常見的惡性腫瘤之一[1]，其惡性程度較高，發病率逐年增加且呈年輕化趨勢[2]。胃癌的發生是一個連續且積累的復雜過程，其病理發展過程中出現的胃萎縮、腸上皮化生、假幽門腺化生和異型增生稱為胃癌前病變[3]。由于缺乏早期特異性臨床特征，大部分胃癌患者在確診時已進入中晚期，對患者的健康和生命造成了嚴重影響[4]。臨床研究發現，就病變尚局限于胃黏膜下的早期胃癌患者而言，接受胃切除術和擴大淋巴結切除術的10 年生存率約為100%[5]。因此癌前病變的早期發現是改善患者預后的重點。目前，我國早期胃癌的篩查手段主要為胃鏡檢查和胃黏膜病理活檢[6]。然而，胃鏡檢查和胃黏膜病理活檢均因存在有創、實施條件要求較高和價格昂貴等缺點，推廣應用受到限制。最近有報道認為，分析胃黏膜血清學篩查指標物胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）Ⅰ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）和胃泌素-17 及幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）檢測結果對胃部病變的診斷有重要意義[7]。目前，一些西方國家以及日本、韓國等亞洲國家已經使用PG、PGR 和胃泌素-17 等血清學指標來篩查早期胃癌[8]。本研究對胃部病變患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17 以及Hp 感染檢測結果進行分析，并探討上述各項指標在胃部病變鑒別診斷中的應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021 年6 月至2023 年6 月杭州師范大學附屬醫院消化內科就診并診斷為胃部病變的321例患者。納入標準：（1）年齡＞18 歲；（2）入院前1 個月內未服用護胃劑或抑酸藥；（3）入院前1 個月內未服用抗生素或服用過抗生素洗脫期滿4 周；（4）無煙酒史；（5）腎功能、肝功能、認知功能均正常，知曉并同意參與本研究。排除標準：（1）合并患有其他惡性腫瘤，嚴重心腦血管疾病或器官功能異常者；（2）對胃鏡檢查不耐受者；（3）妊娠期或哺乳期婦女。收集所有患者性別、年齡，并檢測血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17 水平，計算PGR（PGⅠ/PGⅡ），行胃鏡檢查、活組織病理檢查以及胃竇部黏膜Hp 檢測。根據患者的胃鏡及病理學檢查結果將患者分為慢性淺表性胃炎組148 例、慢性萎縮性胃炎組80 例、胃潰瘍組57 例和胃癌組36例。本研究經杭州師范大學附屬醫院醫學倫理委員會審查通過[批準文號：2024（E2）-KS-085]。

1.2 方法

1.2.1 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17 水平的檢測 所有患者均禁食過夜，第2天清晨采集患者空腹外周靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心15 min分離血清。采用化學發光法檢測并分析（使用新產業MAGLUMI 4000 Plus 及配套試劑）血清樣本中PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17 水平。

1.2.2 胃鏡檢查及組織標本收集 所有患者胃鏡檢查前禁食、禁水8 h，由消化內鏡醫師使用電子胃鏡進行檢查并取病變部位、胃體及胃竇部黏膜及黏膜下組織送病理科進行病理檢查。

1.2.3 病理活檢和Hp 檢查 將所取標本進行切片和HE 染色，觀察標本組織病理學。對于不能確定是否Hp感染的患者采用14C 呼氣試驗（urea breath test，UBT）進行進一步確認。最后，根據檢查結果參考《中國慢性胃炎共識意見》和《中國早期胃癌篩查及內鏡診斷共識意見》對胃部病變患者進行鑒別診斷[9-10]。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0 統計軟件。正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni 檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制ROC 曲線分析各個指標對胃癌與慢性萎縮性胃炎鑒別診斷的效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 組患者一般資料和各項檢測指標的比較 4 組患者的性別和年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。4 組患者Hp 陽性率比較差異有統計學意義（P＜0.001），其中胃潰瘍組Hp 陽性率最高，為59.6%（34/57），且與慢性淺表性胃炎組和慢性萎縮性胃炎組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），其余各組間Hp 陽性率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。4組患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 及胃泌素-17 水平比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）；胃癌組中PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17 水平明顯高于慢性淺表性胃炎組和慢性萎縮性胃炎組（均P＜0.05）；胃癌組中PGR 最低，與慢性淺表性胃炎組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 4 組患者一般資料和各項檢測指標的比較

2.2 Hp 陰性與陽性患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17 的比較 321 例患者中Hp 陽性107 例，Hp 陰性214 例。Hp 陽性患者血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17水平高于Hp 陰性患者（P＜0.05），Hp 陽性患者PGR 明顯低于Hp 陰性患者（P＜0.001），見表2。

表2 Hp 陰性與陽性患者血清PGⅠ、PGⅡ、胃泌素-17 和PGR 值的比較

2.3 慢性淺表性胃炎組Hp 陰性與陽性患者血清PGⅠ、PGⅡ和PGR 及胃泌素-17 水平的比較 慢性淺表性胃炎組患者中Hp 陽性37 例，Hp 陰性111 例。Hp陽性患者血清PGⅡ、胃泌素-17 水平均高于Hp 陰性患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；Hp 陽性患者血清PGR 明顯低于Hp 陰性患者（P＜0.05）；但PGⅠ水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 慢性淺表性胃炎組Hp 陰/陽性患者血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17 水平

2.4 血清標志物和Hp 檢查單獨及聯合應用鑒別胃癌和慢性萎縮性胃炎的效能分析 ROC 曲線分析發現，聯合PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素-17、Hp、年齡和性別（7MP）的AUC 為0.875，均高于單獨標志物PGⅠ（AUC=0.765）、PGⅡ（AUC=0.782）、PGR（AUC=0.631）、胃泌素-17（AUC=0.701）、Hp（AUC=0.557）。而且，7MP 的特異度（0.875）也大于PG Ⅰ（0.712）、PG Ⅱ（0.825）、PGR（0.450）、胃泌素-17（0.462）和Hp（0.725）的單個指標。此外，7MP 的靈敏度仍然有0.778，高于PGⅠ（0.722）、PGⅡ（0.722）和Hp（0.389）的單個指標，見圖1。

圖1 血清標志物和Hp 檢查單獨及聯合應用鑒別胃癌和慢性萎縮性胃炎的ROC 曲線

3 討論

胃癌是世界上最常見和最致命的癌癥之一，胃癌前病變患者發生胃癌的風險較高[3]。值得注意的是，胃癌前病變具有雙向轉化的特性，通過早期干預治療，可以有效逆轉胃黏膜上皮細胞的惡變[11]。因此，胃癌前病變的早期篩查和鑒別診斷為胃癌患者的治療和預后尤為重要。近年來，大量國內外臨床研究已經證實，通過胃黏膜病理活檢及Hp 檢查可以為胃部疾病患者的早期篩查、診斷、鑒別和治療提供可靠的依據[12-13]。本研究通過分析慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍和胃癌患者的血清標志物水平及Hp檢查結果的差異，進一步探討各項指標在胃癌輔助鑒別診斷中的臨床應用價值。

胃泌素-17 作為一種胃腸激素，對維持消化道結構完整性和調節消化道功能有重要作用[14]。胃泌素-17 水平變化可反映機體胃竇黏膜的萎縮和病理變化[15]。功能實驗表明胃泌素-17 具有誘導胃癌細胞上皮間質轉換的作用[16]。本研究發現，胃癌組患者胃泌素-17 水平明顯高于慢性淺表性胃炎患者和慢性萎縮性胃炎患者，這與以前的研究結果一致，即胃癌患者血清中胃泌素-17 水平明顯高于癌前病變組和癌前疾病組[17]。當胃竇萎縮時，G 細胞數量減少導致胃泌素-17 分泌降低；當胃體萎縮時，胃酸對胃竇G 細胞的抑制作用減弱，胃泌素-17 分泌增加[18]。本研究中慢性萎縮性胃炎組患者胃黏膜病理檢查結果顯示既有胃體腺體萎縮者，也有胃竇部腺體萎縮者，因此慢性萎縮性胃炎組與慢性淺表性胃炎組血清胃泌素-17 水平比較差異無統計學意義。盡管胃泌素-17 通常被認為是不穩定的，但是仍可作為關鍵因子被納入到早期胃癌的多個生物標志物聯檢預測模型中[8]。

PG 可分為PGⅠ和PGⅡ[19]。PGⅠ主要來自胃底腺下半部胃酶細胞的分泌物；而PGⅡ可來源于胃竇部的賁門腺和幽門腺以及十二指腸上部的十二指腸腺的黏液細胞[20]。PGⅠ和PGⅡ作為胃部健康的重要指標，在血清學活檢中檢測其水平可以反映胃黏膜不同區域的功能和形態，并作為胃部疾病的指標[20]。本研究發現，與慢性淺表性胃炎患者和慢性萎縮性胃炎患者相比，胃癌患者血清PGⅠ與PGⅡ水平升高，而PGR 下降，與其他研究報道一致[15，21-22]，這表明PGⅠ和PGⅡ水平升高及PGR 的降低可能與胃癌發生有一定關系。但本研究中，胃癌組血清PGⅠ、PGⅡ水平與胃潰瘍組比較差異均無統計學意義，與之前一項研究發現的胃癌組血清PGⅠ及PGⅡ水平與胃潰瘍組比較差異有統計學意義的結果不相符[23]。考慮到可能為本研究樣本例數較少，不能排除統計學的誤差，后期會繼續增加樣本量，希望得到更為可靠的結果。

目前，Hp 已經被WHO 和國際癌癥研究機構列為Ⅰ類致癌物，在胃癌前病變向胃癌轉化的過程中Hp同樣發揮了相當大的作用[3]。盡管Hp 不是導致胃癌前病變和胃癌的單一病原體，但預防Hp 感染，維持腸道菌群平衡，對胃癌前病變的預防具有重要的臨床意義，當患者長期或反復感染Hp 時，應警惕患者可能發生了胃癌前病變[3]。本研究發現胃潰瘍組患者的Hp感染率最高，Hp 感染受檢者血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ均高于Hp 陰性患者，PGR 低于陰性患者，說明Hp 感染會引起血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ升高，PGR 降低。與Zhou 等[24]研究結果一致，即發現Hp 感染患者胃泌素-17 和PG 水平比未感染Hp 者高，且升高程度與Hp 檢測結果UBT 值成正比，Hp 陽性者PGR 比未感染Hp 者低，且與Hp 感染UBT 值成反比。此外，有研究發現Hp 試驗與PG、胃泌素-17 聯合使用，在確定胃癌的癌前狀態和篩查健康人的胃癌方面具有很高的價值[17]。本研究發現7MP 的聯合檢測用于鑒別胃癌與慢性萎縮性胃炎具有較高的AUC、特異度和靈敏度，7MP 使用比任何單一指標更有助于胃癌的輔助鑒別診斷。

綜上所述，胃部病變患者年齡、性別、PGⅠ、PGⅡ、胃泌素-17、PGR 及Hp 檢查結果的聯合檢測在鑒別胃癌與萎縮性胃炎具有較高的鑒別診斷價值。