基于屬性層次模型和加權TOPSIS 法的注射用紫杉醇（白蛋白結合型）藥物利用評價標準建立與應用*

張 婷，高爾云，王 堅，段曉玲

（安徽省馬鞍山市人民醫院，安徽 馬鞍山 243000）

近年來，紫杉類藥物因具有療效顯著、作用時間長的優點而在癌癥治療中廣泛應用［1］。其中常用的紫杉醇，基本不溶于水，故其注射液中的溶劑多為聚氧乙烯蓖麻油，但易發生超敏反應，嚴重影響療效［2-3］。注射用紫杉醇（白蛋白結合型）通過納米技術將人血清白蛋白與紫杉醇結合，水溶性更高，可有效降低紫杉醇所致不良反應發生率［4］。隨著該藥在我院的廣泛應用，其不合理用藥情況也開始增多。因此，創建該藥利用評價標準對于指導臨床醫師合理用藥有重要意義。目前，逼近理想解排序（TOPSIS）法已廣泛用于藥物利用評價（DUE）［5］，能評價臨床藥物應用的合理性［6-7］，但未對各評價指標進行權重賦值。為使評價結果更簡明、準確、合理，故將TOPSIS法與屬性層次模型（AHM）相結合。基于此，本研究中通過基于AHM 和加權TOPSIS法對我院注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的臨床用藥合理性進行回顧性評價，為該藥的臨床合理應用提供借鑒。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院醫院信息系統（HIS）隨機選取2021年1月至2022年12月采用注射用紫杉醇（白蛋白結合型）治療的病歷326份（涉及患者326例，用藥信息及臨床資料完整）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 DUE 標準建立

以注射用紫杉醇（白蛋白結合型，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183378，規格為每瓶100 mg）藥品說明書為基礎，并參考《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2019年版）》［8］，《抗腫瘤藥物處方審核要點》［9］，《超藥品說明書用藥目錄（2020年版新增用法）》［10］，《抗腫瘤藥物處方審核專家共識》（肝癌［11］、結直腸癌［12］、肺癌［13］），注射用紫杉醇（白蛋白結合型）相關診療指南，并檢索中國知網、維普、萬方、PubMed數據庫及美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）中相關文獻，結合我院臨床藥物應用的實際情況擬訂DUE 標準草案。并以前期醫囑或處方點評過程中發現的問題，對DUE 標準草案的可行性、實用性及科學性進行修改，再通過醫院藥事管理與藥物治療學委員會相關專家研討，制訂該藥的DUE標準。DUE標準中涉及適應證、用量用法等12項內容。其中合理賦10分，不合理賦0分。詳見表1。

表1 注射用紫杉醇（白蛋白結合型）DUE標準Tab.1 Criteria for DUE of Paclitaxel for Injection（Albumin Bound）

1.3 數據庫建立及指標相對權重

采用Excel 軟件統計326 例患者的臨床用藥資料，建立數據庫，其中，DUE 標準中評價指標為12 個，分別以X1，X2，…，X12替代。并通過AHM 確定上述評價指標的相對權重。μij指標為第i 個評價指標相對于第j 個評價指標的重要程度值（i ≠j），滿足μji+μij=1，且μji≥0，μij≥0。式（1）是分段函數，g（x）值會隨著變量x的變化而變化；式（2）是以Q為變量i的函數集合，當Q為非空集合時，變量i均可獲得與之相對應的i和j值；當式（3）成立，則表明矩陣一致性檢驗合格；式（4）中Wj為第j個評價指標的相對權重。

1.4 臨床用藥的合理性評價

采用TOPSIS 法。匯總患者用藥情況，創建數據矩陣。并通過式（5）、式（6）統計出最優方案及最劣方案，采用式（7）統計出各評價指標的相對接近程度。其中12個評價指標中最優方案賦值10 分，最劣方案中賦值0 分，相對接近程度系數（Ci）值越接近100%表明用藥合理性越高；≥80.00%為用藥合理，60.00%～<80.00%為用藥基本合理，<60.00%為用藥不合理。

2 結果

2.1 各評價指標的權重

12 項指標的AHM 分析結果符合一致性檢驗。詳見表2。

表2 評價指標的權重（%）Tab.2 Weights of evaluation indicators（%）

2.2 各評價指標的評分總和

結果見表3。可見，不合理用藥主要集中在適應證、治療周期內血常規監測、用量用法等方面。

表3 各評價指標的評分總和（n=326）Tab.3 Total score of evaluation indicators（n = 326）

2.3 用藥合理性評價

納入326 份病歷中，Ci介于47.70%～100.00%，≥80.00%的有173份（53.07%），60.00%～<80.00%的有135份（41.41%），<60.00%的有18份（5.52%）。

3 討論

3.1 總體DUE 分析

為研究注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的臨床用藥合理性，本研究中參考了臨床相關的診療指南、標準及循證醫學方面的資料，其中藥品說明書為臨床用藥的主要參考依據。但由于腫瘤疾病較復雜，藥品說明書常滯后于臨床實踐及醫學研究，超藥品說明書用藥不可避免，因此，通過制訂符合本院的DUE 標準可更好地規范用藥。結果326份病歷的Ci表明我院使用注射用紫杉醇（白蛋白結合型）總體較合理。但Ci< 60.00%的有5.52%，且該類病歷中存在部分評價指標總評分偏低，提示存在部分不合理用藥現象，主要集中在超適應證用藥、治療期間血常規監測、用量用法3個方面。

3.2 具體DUE 效果分析

3.2.1 超適應證用藥

本研究中該藥應用較多且具有循證醫學支持的超適應證為轉移性或局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南2020》［14］指出，該藥與卡鉑聯合是一線治療晚期NSCLC 的新方案，效果較好。NCCN 臨床實踐指南［15］指出，對多西他賽或紫杉醇預處理不耐受或經預處理后仍發生超敏反應的肺癌患者可使用該藥代替。此外，美國食品和藥物管理局（FDA）批準該藥與卡鉑聯合可用于一線治療轉移性或局部晚期NSCLC［16］。基于上述循證醫學證據，可認為該藥與卡鉑聯合一線治療轉移性或局部晚期的NSCLC 為有循證醫學證據支持的超適應證用藥。本研究中部分胰腺癌患者采用該藥治療，為超適應證用藥治療范疇。而2013年版NCCN 診治指南中，將吉西他濱與該藥聯用于一線治療轉移性胰腺癌的標準Ⅰ類方案［17］，該聯合用藥為《胰腺癌綜合診治指南》（2018版）中推薦的新化療輔助方案。中國抗癌協會胰腺癌專業委員會、日本胰臟學會（JPS，2016 版）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO，2015 版）指南均推薦該藥治療轉移性或局部晚期胰腺癌疾病。此外，美國FDA 也批準將該藥與吉西他濱聯用作為一線治療轉移性胰腺癌的新方案。目前還有大量的臨床循證醫學證據（推薦等級Ⅱa，證據等級B）證實兩藥聯用治療轉移性胰腺癌［18-20］可提高療效，減少不良反應，為合理用藥范疇，推薦臨床使用。

本研究中部分超適應證（包括食管癌）用藥無循證醫學證據。顏芳等［21］研究發現，該藥聯合奈達鉑治療晚期食管鱗癌的客觀緩解率為67.7%，疾病控制率為96.8%，但中位總生存期僅為9.4 個月。朱林等［22］的研究發現，該藥聯合順鉑方案與放射治療同步治療的效果較好。目前，雖臨床研究中有部分循證醫學證據，但均為回顧性分析，尚未有隨機、多中心、前瞻性的大數據臨床研究論證該藥治療食管癌的效果，而藥品說明書、臨床規范或相關指南也未提及，因此，該藥目前用于治療食管癌的循證醫學證據等級較低。

3.2.2 治療期間血常規監測

骨髓抑制為該藥的劑量限制性及劑量依賴性毒性［23］。患者治療前其外周血中性粒細胞絕對值計數應大于1 500/mm3，在用藥期間需定期監測其血常規，并參考其骨髓抑制程度調整后續用藥劑量。本研究中治療期間血常規監測不合理，原因可能是由于我院化學藥物治療（簡稱化療）患者過多，床位周轉過快，多數患者在化療結束后若無其他特殊情況，會讓其及時出院，從而錯過了血常規監測。通常情況下，患者在化療后7～14 d出現中性粒細胞計數值低谷，患者出院后，醫師應囑其定期監測血常規，一旦出現異常，要及時就近就醫。

3.2.3 用法用量不合理

本院該藥用藥范圍較廣，體現出精準治療、個體化用藥的理念。醫囑中該藥用量小且為預注射，尤其對初次采用該藥治療的患者，主要是監測其耐受性及不良反應，充分體現出本院醫師有很好的安全意識及豐富的臨床經驗。但部分方案用3周方案代替了單周治療方案，該用法尚未獲得證實。HUANG 等［23］觀察了該藥與順鉑聯合治療轉移性鼻咽癌的臨床療效，并探究了患者的最大耐受劑量。其以21 d 為1 個治療周期，結果顯示，260 mg/m2（d1）、140 mg/m2（d1，d8）、100 mg/m2（d1，d8，d15）方案的療效及安全性無明顯差異。因此，用3周方案代替單周治療方案尚需等級較高的循證醫學證據，應謹慎用藥，避免降低療效。

3.3 小結

基于AHM 和加權TOPSIS 法建立注射用紫杉醇（白蛋白結合型）藥物利用評價標準并評價其合理用藥情況，其結果直觀，操作方便，可用于指導臨床合理用藥。且本研究中發現，我院臨床使用該藥總體較合理。后期會繼續對該藥的評價結果進行必要干預，糾正用藥不合理行為，進一步提高其臨床用藥合理性。