糖尿病綜合管理中的藥物相互作用調查與分析*

馬雪辰，沈 瓏，俞彬濱，曹莉華，施芳紅△

（1. 青海省西寧市第三人民醫院，青海 西寧 810005； 2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院，上海 200127；3. 浙江省臺州市第一人民醫院，浙江 臺州 318020）

全球糖尿病地圖顯示，2021年全球糖尿病成年患者達5.37億人，中國糖尿病發生率約為12.8%，有1.41億成年糖尿病患者，居全球首位［1］。糖尿病為進展性疾病，其綜合管理涵蓋對血糖、血壓、體質量和血脂的控制，更易存在多重用藥情況［2］。據調查，糖尿病患者同時使用5～9 種藥物的比例顯著高于非糖尿病患者，且即使排除降糖藥物影響，結果也一致［3］。多重用藥會增加藥物間的影響，潛在的藥物相互作用（DDI）可能會加重病情。因此，了解糖尿病綜合管理中常見DDI 及影響因素有利于臨床安全用藥，規避治療風險。Lexicomp 為集藥物和醫療信息于一體的專業數據庫，其中通過Lexi -InteractTM數據庫可篩選DDI 信息［4］。基于此，本研究中通過檢索Lexi-InteractTM數據庫，匯總糖尿病綜合管理中的DDI，并收集上海某三級甲等醫院2 型糖尿病（T2DM）并心肌梗死患者的病例資料，分析該類患者DDI的特點及影響因素，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 糖尿病綜合管理DDI 定義

選擇的藥物包括降血糖、降血壓、調血脂及減重藥物［分類標準參考《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷）》［5］、《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》［6］、《肥胖癥基層合理用藥指南》［7］、《高血壓患者藥物治療管理路徑專家共識》［8］］。通過Lexi- InteractTM數據庫，查詢糖尿病綜合管理相關藥物的DDI。按安全性等級分類整理（共分為5個等級：X級，避免聯用，聯用風險>收益，常為配伍禁忌；D級，考慮調整治療，需評估風險獲益，采取強化監測、經驗性劑量調整或選擇替代藥物等措施；C級，需監控治療，聯用獲益>風險，應合理監測或適當調整劑量；B級，無須調整，聯用風險較小；A級，無相互作用［9］。分別統計每類藥物各級DDI數量及平均數，并分析X級DDI數量較多的前3類藥物。

1.2 患者資料收集

納入標準：符合T2DM 診斷標準［6］及第4 版心肌梗死全球定義診斷標準［10］，后者主要包括ST 段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死，急性冠狀動脈綜合征，不穩定型心絞痛等；住院期間至少使用降血糖藥、降血壓藥、調血脂藥、減重藥中的2 類及以上；至少使用1 種降血糖藥物；合并用藥超過5種。

排除標準：疾病診斷不明確；用藥記錄不完整；其他不符合納入標準的情況。

資料收集：收集上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院2021年8月至2022年8月收治的T2DM 并心肌梗死患者的資料。利用醫院信息系統查詢住院患者的病案號，以及基線數據［性別、年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）、疾病診斷、糖尿病病程］，實驗室指標［糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、空腹C肽、餐后C肽、空腹胰島素、餐后胰島素、腎小球濾過率（eGFR）等］，院內合并用藥情況。其中檢測指標均為患者住院期間檢測值，用藥情況來自住院期間的長期醫囑。利用Lexi-InteractTM數據庫篩選每例患者的DDI 情況，統計各級DDI 的數量，根據C，D，X 3類DDI總數分為低DDI組（≤5組DDI）和高DDI組（>5 組DDI），同時分析影響DDI的因素。本研究經上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會批準［批件號KY〔2019〕076］，患者簽署知情同意書。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 糖尿病綜合管理相關藥物DDI

共納入109 種藥物，包括降血壓藥57 種，降血糖藥32 種，調血脂藥19 種，減重藥1 種。DDI 總數依次為5 091組、1 086組、723組、15組，平均為89.32組、33.94組、38.05組、15組。

除減重藥外，其余3類藥物DDI總數最多的分別為鈣通道阻滯劑（CCB）、磺脲類藥物、他汀類藥物。詳見表1（其中TZD為噻唑烷二酮，DPP-4為二肽基肽酶4，SGLT2為鈉- 葡萄糖協同轉運蛋白2，GLP - 1 為胰高血糖素樣肽-1，PCSK9為肝源性分泌型絲氨酸蛋白酶，ACEI為血管緊張素轉化酶抑制劑，ARB為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，ARNI為血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑）。

表1 糖尿病綜合管理相關藥物DDI等級分布（DDI總數/平均數，組）Tab.1 Distribution of DDIs related to comprehensive management of DM by grades（total case / average case of DDIs）

2.2 糖尿病綜合管理中避免使用的DDI

X級DDI總數排前3的藥物分別是他汀類藥物、CCB類藥物及β受體拮抗藥。他汀類藥物均不能與夫西地酸和紅曲米同時使用，其中辛伐他汀X級DDI數量最多，有17種藥物應避免與其聯用；CCB類藥物均不能與溴哌利多和丹曲林鈉同時使用，其中維拉帕米X級DDI數量最多，有32種藥物應避免與其聯用；β受體拮抗藥均不能與卡巴拉汀和白樺樹過敏原提取物同時使用。詳見表2。

表2 糖尿病綜合管理中避免使用的DDITab.2 DDIs to be avoided in the comprehensive management of DM

2.3 患者基線特征及DDI 情況

共納入69 例患者，其中低DDI 組26 例，高DDI 組43例。由表3可知，兩組患者僅慢性腎臟病（CKD）1-3期比例、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、空腹血糖水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。詳見表3（其中部分指標有部分患者未采集到）。

表3 兩組患者一般情況比較Tab.3 Comparison of the patients′ general data between the two groups

2.4 影響患者DDI 相關危險因素分析

結果見表4（HOMA - IR 為胰島素抵抗指數）。可見，患者合并用藥數量、CKD 1 - 3 期、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白及空腹血糖為影響患者DDI 總數的危險因素。

表4 患者DDI相關危險因素的Logistic回歸分析Tab.4 Results of Logistic regression analysis of DDIs - related risk factors in patients

3 討論

糖尿病患者常合并多種疾病，其中心血管疾病尤其心肌梗死是糖尿病致殘致死的主要共患病［11-12］。因此，本研究中選擇T2DM 合并心肌梗死的患者為研究對象。糖尿病患者的綜合管理需涵蓋血糖、血壓、血脂和體質量［7］，故本研究中統計了降血壓藥、降血糖藥、調血脂藥、減重藥的DDI 分布情況，同時對納入患者的DDI 情況進行分析，以探究可能引起DDI 的相關危險因素。

據報道，DDI 風險與合用藥物種數有直接關聯，與合用藥數量≤5 種比較，合用藥物數量> 5 種和> 8 種時，不良DDI 發生風險分別增加50%和100%［13］。因此，本研究中采用C，D，X 級DDI 總數> 5 組作為“DDI較多”的分界點，結果提示，患者合并用藥數量、CKD 1-3 期比例及糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和空腹血糖水平為影響患者DDI 總數的危險因素。糖化血紅蛋白是糖尿病診斷中的“金標準”，是糖尿病并發癥風險的關鍵決定性因素；糖化白蛋白可比糖化血紅蛋白更早地檢測出平均血糖的變化［14-15］。糖化血紅蛋白、糖化白蛋白及空腹血糖盡可能接近正常范圍，有利于降低糖尿病并發癥的風險，減少合并用藥數量，減少DDI 發生的風險。

本研究結果顯示，DDI數量由高到低依次是降血壓藥、降血糖藥、調血脂藥及減重藥。高血壓為常見慢性疾病，降血壓藥物品種多，使用廣，常面臨更多的DDI風險。減重藥的DDI 數量最少，因為目前該類藥僅納入了原國家食品藥品監督管理局唯一批準的化學減重藥物奧利司他［8］。X級DDI 數量排前3 的藥物分別是他汀類藥物、CCB 類藥物及β 受體拮抗藥。他汀類藥物中辛伐他汀是通過CYP3A4 代謝，CYP3A4 強抑制劑（如酮康唑、克拉霉素等）可減少辛伐他汀的消除，從而增加其血藥濃度，相應的不良反應如橫紋肌溶解的風險也會增加，應避免聯用［16］。CCB 類藥物中以維拉帕米X 級DDI 最多。文獻報道1 例口服維拉帕米治療的患者在靜脈使用丹曲林鈉后出現高鉀血癥并伴有血流動力學改變，由于丹曲林鈉是防治惡性高熱的唯一藥物，因此建議冠狀動脈搭橋期間易發生惡性高熱的患者停用CCB類藥物［17］。二氫吡啶類CCB 藥物中尼索地平的X 級DDI 最多，該類藥物與CYP3A4 強誘導劑（如利福平、卡馬西平等）合用時，CYP3A4 強誘導劑會加快其代謝，降低血藥濃度，引起血壓升高或波動［9］。藥師基于以上分析結果建議對于多重用藥的糖尿病患者，在綜合治療時盡量選擇同類藥物中DDI 數量相對較少的藥物聯用。

本研究的局限性在于樣本量相對較小，Lexi -InteractTM數據庫篩選DDI時未納入中成藥和復方制劑，篩選藥物存在局限性。

綜上所述，糖尿病的綜合管理提示，治療時可考慮優先選擇同類藥物中DDI 數量相對較少的藥物。除盡可能控制合并用藥數量外，患者的糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、空腹血糖不僅可反映血糖控制水平，也是DDI 數量的相關危險因素，醫務人員在糖尿病綜合管理中應關注以上因素，減少因DDI 引起的藥品不良事件。