1 例丙戊酸鈉致Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥案例分析*

鄧 靜，張培明，李耀偉

（四川省廣安市人民醫院，四川 廣安 638099）

1 臨床資料

患者，男，29 歲，體質量65 kg，因“無明顯誘因頭痛伴意識障礙1+h”于2023年1月17 日收入院。患者入院前1+h 無明顯誘因出現頭痛伴意識障礙，呼之不應，伴惡心、嘔吐及四肢不自主抖動，急診入院。患者平素身體健康狀況一般，有高脂血癥病史，否認高血壓、糖尿病、心臟疾病、傳染病史。對海鮮過敏，無藥物過敏史及手術、輸血、外傷史。

入院體格檢查示，體溫（T）36.5 ℃，呼吸頻率（RR）17 次/分，心率（HR）83 次/分，血壓（BP）116/70 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），全身皮膚正常，頸阻（+），雙側瞳孔等大等圓，直徑0.5 cm，對光反射消失，雙肺呼吸音粗，肢體肌力無法查，肌張力不高，雙側病理征未引出，其他部位檢查無特殊。無寒戰、發熱、氣緊、腹痛、腹脹、雙眼凝視、大小便失禁等。輔助檢查，急診頭顱CT 示，腦內出血、蛛網膜下腔出血、腦疝形成。急診查血常規示，白細胞計數（WBC）12.97 × 109/ L，中性粒細胞百分比（NEUT%）90.1%，降鈣素原（PCT）0.323 ng / mL，白細胞介素6（IL - 6）54.55 pg / mL，肝腎功能及凝血功能檢查未見明顯異常。行急診手術：右側腦內血腫清除+ 硬腦膜修補+ 去骨瓣減壓術。

術后診斷：右側額顳葉腦出血破入腦室；腦疝；蛛網膜下腔出血；腦血管畸形（？）；肺部感染。

2 治療經過

1月18 日，患者氣管插管在位，低熱，陣時呃逆，伴嘔吐1次，嘔吐物為胃內容物，雙側瞳孔對光反射消失，雙肺呼吸音粗，聞及少許濕羅音，無抽搐等，2019 新型冠狀病毒（2019 - nCoV）N 基因陽性，2019 - nCoV ORF1ab 基因陰性。予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉［1月18 日至23 日，2 g 靜脈滴注（ivgtt），每12 h 1 次（q12 h）；1月24 日至2月7 日，2 g ivgtt，每8 h 1 次（q8 h）］抗感染，注射用丙戊酸鈉［1月18 日至2月6 日，1.2 g 微泵，每日1 次（qd）］預防癲癇發作，甘露醇注射液［1月18 日至1月25 日，25 g ivgtt，每6 h 1 次（q6 h）］脫水降顱內壓，以及化痰、營養支持、維持內環境穩定等治療。

1月21 日，患者胃管引流淡紅色液體，兩基因結果未變，消化科會診后考慮診斷為上消化道出血，加用注射用生長抑素（1月21日至1月25日，3 mg微泵，qd），注射用艾司奧美拉唑鈉［1月21 日至1月29 日，40 mg ivgtt，每天2 次（bid）］抑酸，減輕消化道出血。1月27 日，患者兩基因均為陰性。

1月29日，患者雙眼充血，對光反應遲鈍，角膜浸潤渾濁，眼科會診后考慮診斷為雙眼暴露性角膜結膜炎，于1月19 日至2月14 日加用妥布霉素滴眼液（0.1 mL滴眼，bid）和紅霉素眼膏（0.1 g涂抹，bid）治療。1月30日，查肝腎功能提示，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）58 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）47 U/L，L-γ-谷氨酰基轉移酶99 U/L，白蛋白/球蛋白比值1.132，考慮診斷為肝功能不全。

2月4日，患者雙下肢及軀干局部散在紅斑，痰培養提示碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌亞種。詳細追問患者家屬，家屬訴患者平素對海鮮過敏，近日給患者喂食含有深海魚油營養粉，以及全身應用護膚品。皮膚科會診后考慮接觸性皮炎，自身敏感性皮炎，建議停用深海魚油營養粉及護膚品，予爐甘石洗劑局部涂抹。2月6日，患者皮膚紅斑較前增多，蔓延至全身，考慮接觸性皮炎、自身敏感性皮炎，不排除藥疹，立即停用丙戊酸鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等可疑藥物，并于2月6日至14日予地塞米松磷酸鈉注射液［10 mg靜脈注射（iv），qd］，葡萄糖酸鈣注射液（1 g ivgtt，qd），維生素C 注射液（2 g ivgtt，qd），枸地氯雷他定片（8.8 mg胃內注射，qd），鹽酸依匹斯汀膠囊［20 mg胃內注射，每晚1次（qn）］，丁酸氫化可的松乳膏（10 mg 外用，bid）。2月8 日，患者皮疹較前增多，局部可見水皰形成，表皮脫落（4塊，每塊2 cm×2 cm），小于體表面積的1%。2月10日，患者部分皮疹較前稍褪色、色素有沉著，部分水皰破潰，表皮脫落情況較前加重。

2月14 日，患者發熱，最高體溫為39 ℃，患者全身水皰增多，頸部及耳部水皰明顯增多，頸部皮膚少許脫落，表皮脫落情況較前加重。皮膚科及臨床藥學室會診后綜合考慮：全身多處紅斑，伴水皰，大皰，尼氏征（+），表皮脫落面積約為體表面積的14%～18%，考慮診斷為SJS/TEN，遵會診意見緊急行血漿置換，以400 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉及免疫球蛋白20 g 沖擊治療3 d，并取皮膚破潰處組織涂片培養。2月15 日，患者氣管插管在位，HR 150 次/分、RR 40 次/分，淺昏迷，無頸強直，雙眼對光反應遲鈍，雙眼充血，角膜浸潤渾濁，雙肺呼吸音粗，聞及濕羅音，全身散在大片暗紅斑，多處水皰，大皰，尼氏征（+）。血常規示，WBC 15.08×109/L，中性粒細胞絕對值13.59×109/L，NEUT%90.2%，血紅蛋白（Hb）115 g/L，PCT 3.12 ng/mL，IL-6 47.53 pg/mL。

①下統分碳酸鹽巖沉積區和碳酸鹽巖混合沉積區。碳酸鹽巖沉積區分布于柳州—拉堡鎮一線以南，根據巖性分英塘組(C1yt)和都安組(C1-2d)；碳酸鹽巖混合沉積區分布于柳州—拉堡鎮一線以北和東南部大灣一帶，由下至上分鹿寨組(C1lz)、砂巖扇、黃金組(C1h)、寺門組(C1s)及羅城組(C1-2l)(跨時)。

醫師綜合考慮為重癥肺炎導致呼吸障礙，因隨時可能發生休克等意外，需盡快啟動抗感染治療，且多次追問患者家屬訴其無頭孢菌素類藥物過敏史，故考慮丙戊酸鈉引起SJS/TEN 的可能性大，再次嘗試予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染（2 g ivgtt，q8 h）。2月18日患者氣管插管，淺昏迷，體溫37 ℃、HR 72 次/ 分、RR 16次/分，雙肺呼吸音粗，聞及濕羅音，全身暗紅斑皮疹范圍無進一步擴展，大部分水皰張力減輕，皰壁松弛，尼氏征（-），皮損顏色較前變暗好轉，背部及頸部皮膚可見破潰。停止血漿置換及丙種球蛋白沖擊治療，調整甲潑尼龍劑量為60 mg ivgtt，qd。2月21 日，患者全身皮疹持續好轉，皰壁松弛，尼氏征（-），調整甲潑尼龍劑量為40 mg ivgtt，qd。3月17日，患者皮疹較前明顯好轉，但因陣發性交感神經過度興奮綜合征，患者家屬要求轉上級醫院診治。

3 討論

3.1 藥物關聯性評價

患者初始皮疹發生前，依次使用過相關藥物，服用了深海魚油營養品，全身涂抹護膚品。皮膚科醫師會診后首先考慮接觸性皮炎、自身敏感性皮炎，并停止使用深海魚油營養粉及護膚品，予對癥抗過敏治療。但患者皮損持續進展，故開始考慮皮疹為ADR。回顧患者入院以來臨床癥狀及指標，先后出現消化道出血、雙眼暴露性角膜結膜炎、肝功能不全，隨之出現皮疹。有文獻報道，SJS/ TEN 的病理生理過程初始癥狀，包括發燒，（口、眼、外陰、呼吸道、胃腸道）黏膜受累，肝腎功能損傷等，這些癥狀先于皮膚表現出現數小時至數天。眼部受累常見，可有急性結膜炎、結膜或假膜形成、角膜糜爛，嚴重情況下可有瘢痕性病變、瞼球粘連、穹窿縮短和角膜潰瘍［2］。患者發生皮疹前的癥狀符合SJS/ TEN的發生規律。且患者皮疹經常規抗過敏治療后病情持續進展，出現水皰，尼氏征（+）等，皮膚科會診后診斷為SJS/TEN。

本例患者皮疹發作前，先后使用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、丙戊酸鈉、甘露醇、奧美拉唑等藥物。常見引起重癥藥疹的藥物有磺胺類、氨基青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、昔康類非甾體抗炎藥、別嘌醇等［3］。甘露醇等藥物暫無相關重癥藥疹的報道，頭孢哌酮舒巴坦鈉與丙戊酸鈉均有相關文獻報道［4-9］，初步懷疑為頭孢哌酮舒巴坦鈉及丙戊酸鈉引起，故立即停用。停藥8 d 后患者呼吸障礙，考慮由重癥肺炎引起。全院會診后考慮啟動抗感染治療，并嘗試使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染。有文獻報道，短時間內使用磺胺類、氨基青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類和氯美扎酮可能會誘發SJS/TEN，而長時間使用卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、昔康類非甾體抗炎藥、別嘌醇等可能會誘發SJS/ TEN［10］。該患者使用丙戊酸鈉與頭孢哌酮舒巴坦19 d 后出現皮疹，時間較長，綜合評估患者感染情況后，考慮丙戊酸鈉引起皮疹的可能性大，故再次嘗試使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染，并密切觀察患者情況。患者臨床表現好轉且發熱、皮疹、眼部結膜炎、消化道出血未進展。同時給予糖皮質激素及人免疫球蛋白治療，加血液置換治療后［11］，患者皮疹好轉。

故認為，引起該患者SJS/TEN 的可疑藥物為丙戊酸鈉。采用諾氏評估量表確認患者發病與所用藥品的關聯性［12］。其中，該不良反應以前有類似的報道，計1分；是在使用可疑藥物后發生，計2分；停藥并治療后不良反應緩解，計1分；全院會診排除了其他原因單獨引起的該不良反應，計2分；總分為6 分，故丙戊酸鈉與SJS /TEN的關聯性為“很可能”。

3.2 SJS/TEN

3.2.1 病理過程

皮膚最先受累的部位是胸骨前區、面部、手掌、足底。超過90%的患者會出現以紅斑和糜爛為特征的早期皮損，形態包括紅斑和青紫色斑，伴或不伴輕微浸潤，并有快速融合成緊張性大皰的趨勢。隨后會出現大面積的表皮剝離，尼氏征（+），留下鮮紅色糜爛面和滲出物，易受細菌感染。膿毒癥是導致死亡的主要原因。若病變繼續發展，可發生消化道出血、結腸穿孔、肺炎、心肌炎、急性腎功能衰竭等［1］。

3.2.2 發病機制

藥物代謝酶：藥物代謝酶直接影響藥物代謝、藥物血清濃度。藥物代謝酶的遺傳變異將改變藥物代謝途徑、代謝產物、代謝物濃度，可能導致SJS/TEN。大多數藥物通過肝臟，被Ⅰ相酶（細胞色素P450、氧化還原酶等）和Ⅱ相酶（環氧化物水解酶、谷胱甘肽S轉移酶、N-乙酰轉移酶等）代謝。研究表明，藥物清除酶CYP2C9*3的變異及藥物清除率降低導致苯妥英鈉相關藥疹。NAT2基因型的變異，慢乙酰化基因型可使異煙肼、磺胺二甲嘧啶、咖啡因和某些致癌物前體血清濃度升高，可能產生嚴重皮膚不良反應［13］。丙戊酸鈉主要經葡糖果醛酸和β-氧化酶代謝，尚未見相關代謝酶的遺傳變異研究。

免疫系統：越來越多的研究支持SJS/TEN 是由人類白細胞抗原（HLA）呈遞藥物引起的免疫介導的超敏反應［14］。由于藥物的分子量小，必須與組織形成復合物，HLA 將復合物呈遞給在T 淋巴細胞上表達的T 淋巴細胞受體（TCR），受刺激的CD8+細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）會釋放穿孔素/ 顆粒酶、Fas - FasL、TNF - α 和顆粒溶素等細胞因子或趨化因子，其會殺死角質形成細胞和黏膜細胞，導致皮膚脫落和壞死［13，15］。同時，CTL和自然殺傷（NK）細胞會滲入皮膚形成水皰。HLA 基因具有顯著的多態性，有HLAA，HLAB，HLAC3 類。目前已發現具有特異性ADR 的HLA 分子，包括阿巴卡韋、別嘌醇、卡馬西平、苯妥英鈉。同時HLA 與SJS/TEN 的關聯在種族之間存在顯著差異。中國人的風險最高，其次為越南人、柬埔寨人、泰國人、印度人和馬來西亞人［16］。根據臨床藥物遺傳學實施聯盟（CPIC）指南，開始使用卡馬西平前建議先篩查HLAB*15：02等位基因的存在。HLAB*15：02是芳香族抗癲癇藥（苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、卡馬西平和奧卡西平）的常見風險等位基因。

3.2.3 治療

疾病嚴重程度評分：采用BASTUJI - GARIN 等在2000年制訂的SJS/TEN進展期評分體系進行TEN的病情嚴重程度評分（SCORTEN）。通過7 項臨床生物學參數［①年齡>40歲、②惡性腫瘤、③心動過速（心率≥120次/分）、④表皮脫落> 10%、⑤血清尿素> 10 mmol/ L、⑥血清葡萄糖>14 mmol/L、⑦碳酸氫鹽<20 mmol/L］即SJS/TEN 死亡率相關的因素評估患者的死亡率，以便為進一步治療確定合適的醫療環境。患者SCORTEN 評分為2 分（符合③④），預測死亡率為12.1%。SCORTEN 評分≥3 分的患者應在重癥監護病房（ICU）接受治療，故該患者也可考慮暫不轉入ICU。

快速停止可疑藥物：研究表明，越早停用可疑藥物，預后越好，暴露于半衰期較長的致病藥物的患者死亡風險增加。為了識別導致ADR 的藥物，需考慮藥物給藥的時間順序以及相關藥物的ADR 報道［13］。患者在診斷為SJS/TEN 的8 d前已及時停用可疑藥物，并給予地塞米松、葡萄糖酸鈣、維生素C ivgtt，枸地氯雷他定、依匹斯汀經胃腸道給藥，氫化可的松外用的常規抗過敏治療方法，在一定程度上可能對SJS/TEN 易導致的多臟器衰竭起到一定阻斷作用。

對癥支持治療：液體和電解質管理是支持性治療的一個關鍵要素。應給予靜脈輸液以維持50～80 mL/h的尿量。如果發生高鈉血癥、低鉀血癥或低磷血癥，則需盡早積極予以替代治療；傷口應保守治療，不要經常在燒傷病房進行皮膚清創術，因為起皰的皮膚是一種天然的生物敷料，可能有利于再上皮化，必要時使用非黏性傷口敷料；應避免局部使用含磺胺類藥物［2］。

藥物治療SJS/TEN 仍無“金標準”，但聯合大劑量糖皮質激素和免疫球蛋白沖擊治療為最常見的主要治療手段。糖皮質激素具有抗炎和免疫抑制作用，可抑制免疫活性細胞引起的炎性反應，抑制轉錄因子（激活蛋白1 和核因子- κB）的激活，從而抑制免疫反應、嗜酸性粒細胞增殖及炎性因子和抗體的產生。另一方面，大劑量糖皮質激素可抑制T 淋巴細胞誘導的角質形成細胞凋亡。可嘗試30 mg/kg（最高為1 g/d）甲潑尼龍沖擊治療3 d［17-18］，可能加速肝功能的恢復。免疫球蛋白可能會阻斷Fas - FasL 結合，中斷細胞凋亡的信號轉導，從而防止藥物誘導的角質形成細胞壞死；還可與循環免疫復合物結合形成不溶性復合物，迅速被網狀內皮細胞清除，并可與特定的B 淋巴細胞受體結合，下調其功能，減少致病性抗體的合成。通常建議早期予0.4 g/（kg·d）聯合糖皮質激素使用［17-18］。近年來，也有不少學者開始嘗試包括環孢素（CsA）及腫瘤壞死因子等免疫抑制劑，并獲得了一定的療效［19］。CsA 為神經鈣蛋白抑制劑，是移植和自身免疫性疾病的有效藥物。研究顯示，CsA 可縮短皮膚再上皮化時間，可能有益于治療SJS/TEN［19］。經過400 mg 甲潑尼龍琥珀酸鈉及免疫球蛋白20 g 沖擊治療3 d，并序貫減量甲潑尼龍治療后，患者皮疹逐漸好轉。

血漿置換術為聯合藥物治療的輔助手段之一，可有效去除致病因素，降低患者的白細胞介素2、白細胞介素6、腫瘤壞死因子- α、γ - 干擾素、FasL 等炎性因子水平，改善預后［20］。血漿置換術也可應用于SJS/TEN的治療中，但由于接受治療的患者數量較少、包括不同或聯合治療在內的常見混雜因素及其他因素，故血漿置換術單獨用于治療SJS/TEN 的療效尚需更多研究探討。行血漿置換后，患者皮疹好轉、無加重，可能有獲益。

3.3 應高度重視不良反應

SJS/TEN 具有病情嚴重、進展迅速、死亡率高等特征，強烈建議在臨床使用丙戊酸鈉等抗癲癇藥物前，仔細詢問患者病史及過敏史，同時在使用藥物后，也應警惕重癥藥疹的前驅癥狀，密切觀察病情變化，注意是否存在發熱、眼黏膜充血、消化道出血、肝腎功能異常等表現，尤其是當出現發熱、眼部充血、咽部不適等先驅癥狀時，應及時分析其原因，并高度警惕藥品不良反應的可能性。一旦懷疑為藥疹，應立即停用可疑藥物，并及時對癥、支持治療，避免發生嚴重后果。