重組人血小板生成素治療A 型主動脈夾層術后血小板減少癥臨床觀察

周軼胄，王春亭，王辰，邱實，龐昕焱，鮑衛國

山東大學第二醫院心血管外科，濟南250033

A 型主動脈夾層是心血管外科的急危重癥，在其病理生理過程中血小板被激活，進而發生血小板黏附及血栓形成，導致血小板被快速消耗，血小板數量顯著減少。A 型主動脈夾層外科手術需要在體外循環下完成，術中血液肝素化導致的出血量增多、體外循環過程中的機械擠壓以及負壓吸引剪切力的破壞作用等，可降低血小板數量，還可破壞血小板功能［1］，導致術后手術野引流量和靜脈輸注血液制品增多，術后入住ICU 時間及總住院時間延長。此外，術后血小板減少及凝血功能異常可影響血液循環的穩定性，導致患者死亡風險增加。重組人血小板生成素是一種利用基因重組技術制備的刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，目前已廣泛用于治療實體腫瘤化療后的血小板減少癥［2］，但其對主動脈夾層術后血小板減少癥的治療效果尚不清楚。本研究探討了重組人血小板生成素治療A型主動脈夾層術后血小板減少癥的有效性和安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020 年1 月—12 月在山東大學第二醫院心血管外科收治的A型主動脈夾層患者56例，男38例、女18例，年齡31～70歲；術前血紅蛋白89～150 g/L，血小板計數135 × 109/L～263 × 109/L。所有患者行升主動脈置換+主動脈弓置換+象鼻術治療，手術均在體外循環下完成，體外循環時間170～230 min，手術時間317～466 min。術后均出現血小板減少癥，術后第1 天血小板計數＜100 × 109/L。根據是否使用重組人血小板生成素治療，將患者分為觀察組20 例和對照組36 例。觀察組男14 例、女6例，年齡（58.85 ± 11.26）歲；對照組男24 例、女12例，年齡（54.50 ± 9.98）歲。兩組性別、年齡具有可比性。兩組均排除術后出現嚴重感染、急性腎損傷行持續性血液濾過以及臨床資料不完整者。本研究經山東大學第二醫院倫理委員會批準實施（批件號：KYLL-2023LW131），患者或其家屬對治療方案知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 主動脈夾層采用外科手術治療，包括體外循環技術、腦保護技術、手術止血技術、麻醉監護技術、主動脈根部吻合、降主動脈支架置入以及頭臂干動脈、左鎖骨下動脈、左頸總動脈吻合等。此外，針對主動脈夾層患者因疾病本身導致的凝血功能異常，術中體外循環、深低溫停循環進一步加重血液成分破壞等情況，及時采取血液保護措施，包括術前使用抑肽酶藥物、術后輸入新鮮冰凍血漿等。術后第1 天，觀察組予皮下注射重組人血小板生成素15 000 U，每日1 次，監測血小板升至100 × 109/L 時停止注射。治療期間出現發熱、肌肉酸痛、頭暈等癥狀，一般不需特殊處理；若出現口、鼻或內臟出血時，可予抗纖溶止血藥物緊急處理。對照組未予皮下注射重組人血小板生成素，也未予其他血小板替代治療。兩組術后治療期間均未輸注血小板。

1.3 觀察指標 觀察兩組術后第1、2、3、5、7、9 天血小板數量變化，記錄體外循環時間、手術時間、手術野引流量、術后ICU 停留時間、住院時間、術后30天病死率，以及術后發熱、頭痛、肌肉酸痛等不良反應情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0統計軟件。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數Z檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術前和術中臨床資料比較 見表1。

表1 兩組術前和術中臨床資料比較（± s）

表1 兩組術前和術中臨床資料比較（± s）

?

2.2 兩組術后不同時間血小板數量變化 見表2。

表2 兩組術后不同時間血小板計數比較（×109/L，± s）

表2 兩組術后不同時間血小板計數比較（×109/L，± s）

?

2.3 兩組手術野引流量、ICU 停留時間、住院時間及30 天病死率比較 觀察組手術野引流量為1 085（900，1 200）mL、ICU 停留時間為5（4，6）天、住院時間為13（11，14）天；對照組手術野引流量為1 270（1 050，1 480）mL、ICU 停留時間為6（5，7）天、住院時間為14（12，15）天。觀察組手術野引流量低于對照組，ICU 停留時間、住院時間均短于對照組（P均＜0.05）。觀察組與對照組術后30 天分別死亡1（5.00%）、3 例（8.33%），兩組術后30 天病死率比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。

2.4 兩組不良反應情況 觀察組治療期間有2 例出現發熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀，癥狀較輕，未予處理，1～3 天癥狀自行消失。對照組治療期間無病例出現發熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀。

3 討論

主動脈夾層是指主動脈腔內的血液從主動脈內膜撕裂處進入主動脈中層，繼而沿主動脈長軸方向拓展至整個主動脈，并累及分支動脈［3］。急性A 型主動脈夾層是心血管外科的一種復雜危重癥，病情進展迅速，病死率較高。在自然病程中，急性A型主動脈夾層的病死率在發病后以每小時1%遞增，發病2 天病死率可達到50%，發病2 周病死率達到90%［4］。目前，對于急性A型主動脈夾層的治療已經達成共識，即一經發現積極手術治療［5］。通過手術置換病變血管、封閉主動脈內膜破口、改善靶器官灌注，以避免主動脈破裂、器官灌注不良、心包填塞等導致的死亡后果。主動脈全弓置換+降主動脈支架置入是目前國內累及主動脈弓部病變的標準術式，該術式手術難度低，假腔重塑效果良好，對降低A型主動脈夾層病死率、改善預后具有重要意義［6］。

主動脈夾層圍手術期血小板減少癥是由多種因素直接或間接導致。在主動脈夾層的病理生理過程中血小板被激活，發生黏附及血栓形成，導致血小板消耗過快；術中出血過多，直接造成血小板丟失；在體外循環過程中肝素化對血小板功能的抑制，體外循環泵的機械擠壓和負壓吸引的剪切力對血小板的直接破壞；在體外循環下機體釋放促凝物質激活血小板凝血過程造成消耗；體外循環開始時肝素化對血小板的功能抑制以及術后魚精蛋白的應用等。有研究報道，血小板數量減少及功能減退與急性A 型主動脈夾層預后不良直接相關［7］。血小板數量減少及功能減退使急性A型主動脈夾層患者出血風險增加，難以控制的大出血導致血流動力學不穩定，致使病死率升高。為了改善急性A型主動脈夾層患者術后低凝狀態，常需實施快速超負荷成分輸血，由此可能引起急性腎損傷、急性肺損傷、感染等輸血相關并發癥［8］。有研究認為，圍手術期出血與輸血所致的并發癥是急性A型主動脈夾層患者病死率增加的獨立危險因素。因此，盡早糾正主動脈夾層術后低凝狀態，提高血小板數量、改善血小板功能，對于減少圍手術期出血，改善急性A 型主動脈夾層患者預后具有重要意義。

根據心血管手術患者血液管理專家共識，當患者外周血血小板計數＜50 × 109/L 且有血小板功能抑制時，通常需要輸注血小板；當外周血血小板計數＞100 × 109/L 時，則不需要輸注血小板；對于外周血血小板計數在50 × 109/L～100 × 109/L時，臨床醫師需要綜合判斷，采取個性化血小板輸注［9］。主動脈夾層術后成分輸血可改善凝血系統，糾正低血小板血癥［10］。但在臨床工作中常面臨血小板稀缺問題，故急需尋找一種安全有效的替代藥物。血小板生成素是血小板形成的主要生理性調節因子，能夠全過程調控巨核細胞和血小板生成。重組人血小板生成素利用基因重組技術由倉鼠卵巢細胞表達經提純制備而成，其藥理作用與內源性血小板生成素類似，能夠特異性提高血小板功能。目前，重組人血小板生成素已廣泛用于實體腫瘤化療后導致的血小板減少癥及原發性免疫性血小板減少癥［11］，但其用于心血管圍手術期血小板減少癥的治療效果尚不清楚。

本研究結果顯示，觀察組術后第5～9 天血小板計數顯著高于對照組，手術野引流量顯著低于對照組，ICU 停留時間、住院時間均顯著短于對照組。結果表明，重組人血小板生成素用于A 型主動脈夾層術后血小板減少癥患者可快速提升外周血血小板數量，減少手術野引流量，從而縮短住院時間，提高治療效果。雖然觀察組治療期間有2 例出現發熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀［12-13］，但癥狀較輕，未予處理，1～3 天癥狀自行消失；對照組治療期間無病例出現發熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀。結果表明，重組人血小板生成素治療A型主動脈夾層術后血小板減少癥的安全性較高。

綜上所述，重組人血小板生成素能夠快速提升A 型主動脈夾層術后血小板減少癥患者外周血血小板數量，從而改善凝血功能、減少術后引流量、縮短住院時間，其有效性和安全均較高。但本研究為單中心回顧性研究，并且納入的病例數量有限，其結論的準確性仍有待于進一步驗證。