血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS中的應用進展

劉茹慧，梁志剛，徐璐瑤，詹焱

1 濱州醫學院第二臨床醫學院，山東煙臺 264003；2 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院神經內科

近年來，隨著人口老齡化加劇，腦卒中已經超過惡性腫瘤，成為我國居民的第一位死亡原因。急性缺血性腦卒中（AIS）是最常見的腦卒中類型，約占我國腦卒中的82.6%［1］。血小板活化在AIS 血栓形成中起著關鍵作用。因此，快速有效地抑制血小板活化成為AIS 全程管理的重要手段。傳統的抗血小板藥物，如阿司匹林、氯吡格雷，治療AIS 具有較好的臨床效果，但由于可增加出血風險，限制了其臨床應用。血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是一種新型的抗血小板藥物，可通過阻止血小板整合素αⅡbβ3與纖維蛋白原結合，進而抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集。相較于傳統的抗血小板藥物，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能夠發揮更強的抗血小板聚集作用［2］。目前，GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑已經廣泛用于治療心血管疾病，尤其是在急性冠狀動脈綜合征和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后。本文結合文獻就GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑在AIS 中的應用進展作一綜述。

1 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑概述

整合素是一類分布廣泛的跨膜糖蛋白受體，由α 和β 兩個亞基以非共價鍵結合而成，可在質膜上雙向傳遞生物信息。αⅡbβ3 受體，也稱GPⅡb/Ⅲa受體，是血小板膜上的主要整合素，也是血小板功能和血栓形成必不可少的蛋白分子。GPⅡb/Ⅲa受體能夠與含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的配體結合，這些配體包括纖維蛋白原、血管性血友病因子、纖連蛋白等，而纖維蛋白原是GPⅡb/Ⅲa 受體的主要配體［2］。研究表明，在靜息狀態下血小板膜表面存在5萬～10 萬個GPⅡb/Ⅲa 受體，它們呈非活性構象，與配體結合的親和力較低。然而，在凝血酶或二磷酸腺苷等激動劑刺激下，GPⅡb/Ⅲa 受體發生構象變化，這種構象變化會使其從低親和力狀態（無活性）轉變為高親和力狀態（有活性）。纖維蛋白原與活化的GPⅡb/Ⅲa受體結合后可引起細胞內一系列級聯反應，使血小板發生不可逆性黏附、擴散、聚集和凝塊回縮，最終導致血栓形成［3］。GPⅡb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原等黏附蛋白結合，是血小板聚集的最終共同途徑，可參與止血或血栓形成過程。而GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑則可阻斷血栓形成的最終環節，故其具有更直接的抗血小板聚集作用。

2 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑分類

GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑主要分為三類［4］：①單克隆抗體類，如阿昔單抗、YM337；②非肽仿生物類，如替羅非班、拉米非班、洛希非班；③合成肽類，如依替巴肽、DMP-728。其中，阿昔單抗、替羅非班和依替巴肽已被批準用于臨床，三者均為靜脈制劑。與阿昔單抗相比，替羅非班和依替巴肽的特異性強、半衰期短，可反復使用且不易發生免疫反應。

2.1 阿昔單抗 阿昔單抗是第一個被批準用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。它是一種人-鼠嵌合單克隆抗體7E3 的Fab 片段，與整合素β3 的配體結合，通過空間位阻效應阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而干擾血小板聚集和血栓形成［5］。阿昔單抗的血漿半衰期只有10～30 min，但由于其與GPⅡb/Ⅲa 受體結合不可逆且解離緩慢，故其藥效維持時間較長，一般在停藥48 h 血小板功能才恢復正常［6］。目前，對于接受PCI 患者，靜脈注射阿昔單抗已成為標準的治療手段之一。

2.2 替羅非班 替羅非班是一種小分子非肽類酪氨酸衍生物，是國內唯一一種可供使用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑［3］。替羅非班的血漿半衰期約2 h，靜脈注射替羅非班10 μg/kg，之后以0.10～0.15 μg/（kg·min）持續給藥16～24 h，可在5 min內抑制90%以上的血小板聚集。替羅非班停藥4 h 血小板功能可恢復至50%，停藥8 h 才接近基線水平［7］。替羅非班抑制血小板聚集具有高度選擇性和特異性，目前已用于預防PCI期間的缺血并發癥和再發心肌梗死［2，8］。由于替羅非班的相對分子質量低、半衰期短、無免疫原性，近年來其在腦血管病治療中的應用逐漸增多［9-10］。

2.3 依替巴肽 依替巴肽是從蛇毒中提取的一種環狀七肽，含有賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，對GPⅡb/Ⅲa 受體具有較高的結合親和力，血漿半衰期為2.5 h［11］。在急性冠狀動脈綜合征患者中，依替巴肽能夠有效抑制由纖維蛋白原或二磷酸腺苷激活的血小板聚集，其抑制作用始于用藥后5 min，效果持續整個用藥期間，在停藥4～8 h 血小板功能才恢復正常［12］。

3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS中的臨床應用

3.1 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑單獨治療AIS 研究表明，大劑量阿昔單抗能夠顯著抑制血小板聚集，但可增加出血風險［13］。ZHU 等［14］系統綜述和Meta 分析發現，阿昔單抗可提高癥狀性顱內出血的發生風險，其相對危險度約為4.26。因此，目前更多的臨床隨機對照研究選擇非肽仿生物類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班。

在缺血性腦血管病中，替羅非班主要用于治療進展性腦卒中［15］。DU等［16］研究表明，替羅非班可阻止血小板黏附并降低血小板活化，顯著改善進展性腦卒中患者神經功能缺損癥狀和臨床預后，并且不會增加出血風險。ZHANG 等［17］納入337 例超過靜脈溶栓時間窗的進展性腦卒中患者，探討了替羅非班單獨或與奧扎格雷聯合治療的有效性和安全性，結果發現，無論是替羅非班單獨用藥還是與奧扎格雷聯合用藥，均可在卒中事件發生后4 周內改善患者神經功能，并能抑制血小板聚集和血栓形成；隨訪3 個月發現，上述治療均未增加進展性腦卒中患者的出血風險。近期ZI 等［18］招募了1 177 例未合并大血管或中血管閉塞的AIS 患者進行多中心隨機對照研究，納入患者在近期均出現腦卒中進展，結果發現，替羅非班較阿司匹林更有可能使患者獲益，并且二者導致顱內出血的發生概率相當。

3.2 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑聯合靜脈溶栓治療AIS 有研究指出，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓可誘導血小板活化，繼而引起繼發性血栓形成、遠端微循環障礙和大血管再閉塞，從而影響溶栓治療效果［19］。鑒于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS 動物模型中表現出來的神經保護作用，這類藥物已逐漸用于溶栓治療。

ADEOYE 等［20］研究認為，rt-PA 聯合依替巴肽治療AIS 是相對安全的。隨后，DEEDS 等［21］探討了對于發病時間3 h 內的AIS 患者，rt-PA 靜脈溶栓聯合阿加曲班或依替巴肽治療的有效性和安全性，但目前尚未見結果公布，或許能夠為未來抗血小板治療提供新的選擇。2012 年SEITZ 等［22］對192 例AIS 患者在發病3 h 內予小劑量rt-PA（20 mg）靜脈推注聯合替羅非班治療，結果發現48%患者轉歸良好，其臨床效果與單獨標準劑量rt-PA靜脈溶栓治療相當，表明rt-PA 與替羅非班聯合治療具有良好的臨床效果。隨后，LI 等［23］在一項單中心前瞻性研究中發現，與單純靜脈溶栓治療相比，靜脈溶栓后予替羅非班治療不會增加癥狀性顱內出血的發生風險、其他部位出血率以及病死率，并且出院時患者神經功能恢復良好，臨床預后較好。另外，對于靜脈溶栓24 h內出現早期神經功能惡化患者，使用小劑量替羅非班不會增加腦出血和死亡風險，并且有利于改善患者神經功能［24］。LIU 等［25］探索了靜脈溶栓24 h 內不同時間予替羅非班治療AIS 的臨床效果，發現替羅非班的治療效果具有時間依賴性，溶栓12 h 內予替羅非班治療，患者獲益明顯。在一項系統評價和薈萃分析中發現，靜脈溶栓聯合替羅非班治療與AIS患者90 天良好預后呈顯著相關性［26］。上述研究結果均提示，靜脈溶栓后予替羅非班治療安全有效。

3.3 GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑聯合血管內治療（EVT）AIS 動脈再閉塞和遠端栓塞是PCI 后的常見并發癥。有研究報道，GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑輔助治療可降低血管并發癥風險和血運重建需要［8］。對于AIS 患者，EVT 同樣會引起血管內皮細胞損傷，誘導血小板活化和血栓形成，使再通的血管發生再閉塞。有研究認為，替羅非班預處理對EVT 期間改善微循環至關重要［10］，但這種優勢是否能夠轉變為令人滿意的臨床效果仍不確定。ZHANG 等［27］研究報道，機械取栓術前靜脈注射替羅非班與AIS患者3個月臨床轉歸良好密切相關；LUO 等［28］回顧性分析發現，對于近端大血管閉塞所致的AIS 患者，機械取栓術前予替羅非班治療可提高血管再通率，但未能改善治療3個月內的臨床結局。

QIU 等［29］觀察了EVT聯合替羅非班治療急性前循環大血管閉塞患者，發現靜脈注射替羅非班能夠使大動脈粥樣硬化性卒中患者獲益，并且不會增加顱內出血風險。此外，對于顱內動脈粥樣硬化性狹窄接受支架植入術患者，替羅非班作為搶救治療的安全性較好，同時還能防止術中血栓形成，提高血管再通率［30-31］。有研究認為，低劑量替羅非班可降低心源性腦卒中患者取栓治療期間的住院病死率［32］；對于急性基底動脈閉塞接受EVT 患者而言，替羅非班亦顯示出較高的有效性和安全性［33］。TANG 等［10］系統評價了替羅非班在EVT 中的療效，結果發現替羅非班與患者90天良好的功能預后密切相關，并且未增加顱內出血的發生率。也有研究報道，EVT 期間使用依替巴肽會導致顱內血腫發生，但不影響患者治療3個月內的病死率［34］。

4 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療AIS的不良反應

4.1 血小板減少癥 研究證實，已被批準用于臨床的三種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑均可引起急性血小板減少癥，這可能與針對GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑的循環抗體有關［4］。國外有研究報道，替羅非班引起血小板減少癥的發生率為1.1%～1.9%，部分患者還會出現嚴重血小板減少癥［2］。因此，應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后需密切監測血小板數量，當血小板計數低于50 × 109/L 且有活動性出血時，建議輸注血小板；在極少數情況下，糖皮質激素或人免疫球蛋白也可用于短期血小板減少癥［35］。

4.2 出血 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑會引起不同程度出血事件，其原因可能與血小板減少和止血功能受損有關。研究表明，阿昔單抗可增加癥狀性顱內出血的發生風險，而替羅非班和依替巴肽在低劑量時被認為是安全的［13］。另外，年齡＞70 歲、NIHSS 評分＞15 分、總治療劑量＞10 mg 是使用替羅非班繼發腦出血事件的獨立危險因素［14］。而預防出血并發癥的措施主要包括以下幾點：嚴格掌握肝素劑量；早期拔出血管鞘；采用直徑較小的血管鞘；在EVT 時有條件者可采取能減少出血和局部血管并發癥的橈動脈路徑。

綜上所述，新型抗血小板藥物GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑可阻斷血小板聚集的最終共同通路，具有起效快、作用強、安全性高等特點。目前，替羅非班、阿昔單抗和依替巴肽三種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑已被批準用于治療心血管疾病，近年來在AIS 治療中的應用也日益受到重視。替羅非班治療進展性腦卒中的有效性和安全性已得到證實，在聯合靜脈溶栓和EVT方面具有廣闊的應用前景。但GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑會引起血小板減少癥和出血等并發癥，治療期間需嚴密監測血常規和凝血功能，以提高其用藥安全性。未來仍需更多的基礎和臨床研究進一步探索GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑在AIS 治療中的應用，開發兼具抑制血小板聚集和釋放的新型制劑，最大程度提高血管再通率和改善功能結局。