心臟植入式電子設備感染風險預測模型的系統評價

張曉欣 張向毅 崔盈佳 裴志怡 林佳藝 岳雯靜 王子涵 康曉鳳 祝捷

目的：系統評價心臟植入式電子設備（CIED）植入術后設備感染（DRI）的風險預測模型。

方法：通過計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、CINAHL、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據庫中與CIED 植入術后DRI 風險預測模型相關的文獻，檢索時間為從建庫至2023 年12月2 日。由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并完成納入文獻的偏倚風險與適用性評價。

結果：共納入16 項研究，模型總體適用性較好，但偏倚風險較高，ROC 曲線的AUC 為0.67～0.96。11 項研究完成了內部驗證，5 項研究進行了外部驗證。囊袋和（或）電極重置/裝置升級、腎功能不全或腎功能衰竭、年齡、植入埋藏式心臟復律除顫器或心臟再同步化治療、使用抗凝藥是DRI 的預測因子。

結論：目前CIED 植入術后DRI 風險預測模型整體性能較好，適用性較好，但偏倚風險較高。需在數據來源、變量篩選、模型評價等方面提高研究質量，開展前瞻性隊列研究，完善現有模型的外部驗證，并積極研發適用于我國人群的預測模型。

心臟植入式電子設備（CIED）主要包括永久性起搏器（PPM）、埋藏式心臟復律除顫器（ICD）、心臟再同步化治療起搏器（CRT-P）和心臟再同步化治療除顫器（CRT-D）等[1]，已經成為各類心律失常及嚴重心力衰竭的重要治療手段之一，可有效改善患者預后并提高生存率。目前，全球每年至少有170 萬心血管疾病患者植入CIED[2]。伴隨CIED植入適應證的拓寬及植入數量的增加，CIED 植入術后設備感染（DRI）的發生率也隨之增加，約為0.13%～19.90%[3-4]。若感染無法得到及時、有效地處理，擴散后將導致敗血癥或感染性心內膜炎，甚至威脅患者生命[5]。國內外已有多位學者基于人口學資料、實驗室檢測和影像學特征等數據開展了CIED植入術后DRI 危險因素的相關研究，并構建了風險預測模型[6]，但現有模型的預測性能、偏倚風險與臨床適用性有待進一步驗證。本研究系統檢索國內外CIED 的DRI 風險預測模型的相關研究并完成評價分析，以期為臨床醫護人員選擇合適的風險預測模型提供參考。研究已于PROSPERO 平臺完成注冊，注冊號為CRD42023486126。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、CINAHL、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據庫中的CIED 的DRI 風險預測模型相關研究，采取主題詞與自由詞相結合的檢索方式，英文檢索詞包括cardiac implantable electronic device、pacemaker、defibrillator、implantable cardioverter defibrillator、cardiac resynchronization therapy、device-related infection、pocket infection、pocket hematoma、risk score、risk assessment、predictive score、predictive model、nomogram 等；中文檢索詞包括心臟植入式電子設備、起搏器、植入式心律轉復除顫器、心臟再同步化治療、感染、設備感染、囊袋感染、囊袋血腫、風險預測、風險評分等，時限為建庫至2023 年12 月2 日，并通過滾雪球法追溯被納入文獻的參考文獻和相似文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究對象≥18 歲，且確診為CIED 感染的患者，診斷標準包括《2019 版歐洲心律協會CIED 感染診斷國際標準》[7]、《2018 版歐洲心律協會CIED 導線移除專家共識聲明》[8]、《心律植入裝置感染與處理的中國專家共識2013》[9]中CIED 感染診斷標準；（2）研究內容為基于人群開展CIED 的DRI 風險預測模型的開發、更新和（或）驗證；（3）研究類型包括隊列研究、病例對照研究；（4）模型包含的預測變量≥2 個；（5）文獻語種為中英文。

排除標準：（1）CIED 植入前患者已存在感染或合并其他慢性感染疾病；（2）研究僅為危險因素、影響因素的分析，未構建完整模型或未開展結局事件發生概率的評估；（3）研究為模型的本土化探索或預測性能的比較性研究；（4）重復發表或非正式發表文獻；（5）學位論文、會議摘要及綜述、述評。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2 名研究人員按照納入和排除標準獨立篩選文獻、提取數據并完成交叉核對。根據Moons 等[10]制定的CHARMS 清單（critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies，CHARMS）繪制數據提取表格。提取內容包括第一作者、發表年份、國家或地區、研究設計、研究對象、構建模型與模型驗證方法、樣本量、ROC 曲線的AUC、模型呈現形式和最終預測因子等。

1.4 納入文獻的偏倚風險與適用性評估

由2 名研究者根據Wolff 等[11]編制的預測模型偏倚風險評估工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）獨立進行納入文獻的偏倚風險評估。評估共由20 個條目組成，涵蓋研究對象、預測因子、結果和統計分析4 個領域，每個問題按照“是”、“可能是”、“不是”、“可能不是”、“未提供相關信息”來回答。其中，若任一領域所有問題的回答均為“是”或“可能是”則認為該領域偏倚風險低；若任一領域某一問題的回答為“不是”或“可能不是”，則認為該領域偏倚風險高；若未提供相關信息，則認為該領域偏倚風險不清楚；總體偏倚風險評價亦然。評價如遇分歧則與第3 位研究者共同討論決定。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

經初檢與手工追溯，共獲得相關文獻4 973 篇，逐層篩選后，最終納入符合標準的文獻16 篇[12-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征（表1）

最終納入16 篇文獻，多為模型開發與驗證研究。研究類型包括8 項回顧性隊列研究[13-14,18,20-22,24-25]、6 項前瞻性隊列研究[12,15,17,19,26-27]和2 項病例對照研究[16,23]，其中多中心研究4 項[12,20-21,27]、單中心研究12 項[13-19,22-26]。美洲研究7 項[12-14,20-22,25]，歐洲研究6 項[16-19,26-27]，亞洲或其他地區研究2 項[23-24]，全球多中心研究1 項[15]。研究對象多為CIED 植入患者或僅植入ICD、CRT 患者。

2.3 納入模型的構建方法與預測效能

納入研究的建模樣本量為322～32 464 例，結果事件數為12～574 例，候選預測變量數為6～46 個，模型構建方法有Logistic 回歸、Lasso 回歸和Cox比例風險回歸分析等。模型ROC 曲線的AUC 為0.67～0.96。除1 項研究[27]顯示AUC 為0.67 及5 項研究[12,14,18,23,26]未報道外，其余10 項研究的AUC均＞0.70，提示模型預測性能較好。變量選擇方面，10 項研究[12-13,15-16,18-20,23,26-27]均開展單因素與多因素分析，僅6 項研究[15-16,19-20,23-24]報道了模型區分度，主要為校準圖、Hosmer-Lemeshow 檢驗與決策曲線分析（DCA）等。模型驗證方面，所有研究[12-27]進行了內部驗證，5 項[12,14-15,20,27]研究還進行了外部驗證。

2.4 納入模型的預測因子

預測模型呈現形式不一，包含分層風險評分、列線圖、機器學習模型與電子監測算法等。常見預測因子為囊袋和（或）電極重置或裝置升級、腎功能不全或腎功能衰竭、年齡、ICD 或CRT、使用抗凝藥、糖尿病、既往CIED 感染、既往手術次數等，模型基本情況報告見表2。

表2 CIED 患者DRI 風險預測模型的基本特征

2.5 偏倚風險與適用性評價（表3）

表3 模型的偏倚風險及適用性評價結果

納入研究的模型整體均存在高偏倚風險。研究對象評價中，有6 項研究[13-14,16,18,23-34]存在高偏倚風險，主要與其數據來源不合適、研究對象的代表性不充分有關。如Mittal 等[13]和S?awek-Szmyt 等[19]的研究均為回顧性研究，且兩者數據分別來自美國紐約某醫療中心和波蘭某醫科大學附屬醫院，均不是PROBAST推薦的前瞻性隊列研究、隨機對照試驗、注冊數據庫等低偏倚數據來源。在預測因子評價中，2 項研究[21,25]為高風險偏倚，可能與其研究設計僅為回顧性研究、沒有按照統一標準評估有關。在結果評價中，1 項研究[15]的研究對象結局定義和測量方法可能不同；3 項研究[14,21,25]變量的篩選僅基于單因素分析或未報告；2 項研究[16,23]僅使用Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗校準度，4 項研究[12,14,18,26]未報告預測模型的區分度或校準度的信息。在分析評價中，納入研究均存在高偏倚風險，主要表現為模型構建樣本量不飽和、未考慮模型的擬合不足與過度擬合、候選變量的處理方法較為局限等問題，如4 項研究[12,14,17,26]的應變量事件數＜20 例可能會造成模型的過度擬合。適用性評價方面，所有納入的模型在各領域和總體的適用性均較好。

3 討論

預測模型是以疾病預測因子為基礎，按照數學模型計算結局事件發生概率的方式[28]。現階段CIED 植入術后DRI 風險預測模型多采用Logistic 回歸分析或Cox 比例風險回歸方法開展研究，模型構建便利的同時也存在難以規避的變量之間的相關性問題。模型的預測效果常用AUC 表示，數值越接近l，表示模型的預測效果越好。本研究中，有10 個模型的AUC＞0.7，說明此類模型可有效預測DRI。開展內部驗證可用于檢驗模型的可重復性，防止過度擬合的發生，外部驗證多關注模型的可移植性及可泛化性[29]。本研究中，所有模型建立后均完成了內部驗證，研究設計較為完整和嚴謹，但仍有11 項模型未進行外部驗證，其模型外推應用性有待考量。

盡管CIED 植入術后DRI 的危險因素較多，但本研究發現各模型的預測因子存在一定共性。囊袋和（或）電極重置/裝置升級、腎功能不全或腎功能衰竭、年齡、植入ICD 或CRT、使用抗凝藥、糖尿病、既往CIED 感染等是DRI 風險預測模型中較為常見的預測因子，高齡、男性與腫瘤患者是DRI 發生的高危人群，可能由于此類患者年齡相對較大，身體功能及抵抗力下降明顯，導致感染風險增加。另外值得關注的是，受研究者主觀因素的影響，模型前期的資料收集或分析階段極易出現偏倚。因此，在選擇預測因子時，研究者應充分考慮臨床重要性、模型可用性以及收集的可行性和成本負擔。研究設計時應注意實施盲法，使得出的模型結果更真實可靠。同時，基于單變量關聯的預測因子（如P＜0.1）開發預測模型，容易導致重要變量的遺漏，研究者更應采用多變量分析構建模型，并嚴格遵循個體預后或診斷多變量預測模型透明報告（TRIPOD）[30]來開展風險預測模型的研發、更新與驗證研究，提升模型在臨床實踐中的適用性和安全性。

CIED 植入術后DRI 風險預測模型可實現危險因素的早期篩查，為高風險患者提供針對性預防措施的有效工具。早在2013 年，國外學者便開始探索DRI 風險預測模型[12]，當下已聚焦于大型隊列與電子病歷數據庫開發的多變量風險預測模型研究。與國外相比，我國僅有2 個模型完成開發[23-24]，均發表于2021 年及以后，且多為單中心研究，缺乏外部驗證。可能與我國DRI 風險預測模型的研究起步較晚，醫護人員對DRI 的認知不足有關。因此，應注重提升醫護人員的DRI 風險認知水平，并借助數據挖掘技術探索DRI 的預測因素，不斷提高模型的精確性。而從實用性角度出發，構建模型的預測因子應選取絕大多數醫療機構容易獲得的人口學資料和實驗、影像學變量等，并在實際臨床工作中，結合DRI 的高危人群特點，持續優化并及時校準風險預測模型。同時，模型的應用價值既取決于其預測效能，也取決于其外推性，從模型研究人群、研究設計與模型驗證領域分析發現，多數風險預測模型報告了可觀的AUC 和校準度，在內部驗證時均表現出較好的預測效能，提示其具有良好的應用潛能，但多數模型外部驗證開展較少，未在植入CIED 患者中進行普遍驗證，相關模型的可遷移性與臨床適用性有待進一步探討，且多數模型是基于歐美人群開發，基于我國人群構建的2 個模型也均未在外部人群中進行效果驗證，其模型的預測效能尚未可知，提示相關研究者當前預測模型的構建研究對臨床應用的支撐度不足，仍需進一步完善模型的迭代更新與開發驗證。

本研究所納入的16 項模型整體預測性能較好，有助于醫護人員早期識別CIED 患者中DRI 高風險患者。未來相關研究者應更加側重在全國范圍內開展多中心、大樣本、前瞻性研究，積極尋找阻礙模型應用的因素，進一步提升預測模型的臨床轉化效率，探索出適合我國植入CIED 患者的DRI 風險預測模型。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突