經皮冠狀動脈介入治療后殘余血管病變及冠狀動脈臨界病變患者應用硝酸異山梨酯緩釋片與單硝酸異山梨酯片的療效對比研究

郝一莼 曾谷雨 趙立超 陳艷 宋瑩 袁德山 汪沛志 宋雷 張茵 高立建 陳玨 劉海波 袁晉青 趙雪燕 許晶晶

目的：探討長效硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后殘余血管病變以及冠狀動脈臨界病變患者中的療效與安全性。

方法：選取中國醫學科學院阜外醫院2022 年7 月至2023 年2 月收治的PCI 后殘余血管病變以及冠心病臨界病變患者435 例，依據隨機數字表法分為硝酸異山梨酯緩釋片組（n=217）和單硝酸異山梨酯片組（n=218），分別口服兩種藥物20 mg 每日兩次。比較兩組患者治療前和治療后1、2、3 個月西雅圖心絞痛問卷（SAQ） 評分（包括活動受限程度、心絞痛穩定性、心絞痛發作頻率、治療滿意度、疾病認知度） 以及治療后主要不良心腦血管事件（MACCE，包括全因死亡、心肌梗死、再次血運重建、腦卒中）、藥物不良反應的發生率等。

結果：治療后兩組患者的SAQ 五個部分評分以及SAQ 總分等均顯著增加（Ptrend 均＜0.001），非劣效檢驗結果顯示兩組患者SAQ 評分無明顯差異（P＜0.001）。3 個月后兩組MACCE 發生率差異無統計學意義（1.4% vs. 4.6%，P=0.067）。治療后兩組患者中均有頭痛等藥物不良反應發生，硝酸異山梨酯緩釋片組患者中低血壓發生率低于單硝酸異山梨酯片組（0.9% vs. 4.1%，P=0.033），兩組患者因不良反應所致的停藥率差異無統計學意義（3.2% vs. 3.7%，P=0.916）。

結論：硝酸異山梨酯緩釋片能有效改善PCI 后殘余血管病變以及冠狀動脈臨界病變患者生活質量，治療效果、MACCE 發生率、藥物不良反應、停藥率等與單硝酸異山梨酯片相似，且低血壓的發生率更低。

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是緩解冠心病患者心絞痛的重要治療方式，然而約20%～40%的患者術后存在復發性心絞痛[1]，給患者帶來精神和經濟上的雙重負擔[2]。目前，改善心絞痛癥狀的藥物主要包括硝酸酯類、β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑等。其中硝酸酯類藥物臨床應用最為廣泛。硝酸異山梨酯（ISDN）口服吸收后通過肝臟的首過效應，生物利用度低；單硝酸異山梨酯（ISMN）無首過效應，生物利用度高[3]。通過親水凝膠骨架型工藝生產的ISDN緩釋制劑可緩慢釋放，提供12 h 治療血藥濃度[4]。迄今為止，ISDN 緩釋制劑與ISMN 在控制心絞痛發作方面是否存在差異，尚缺乏系統的研究報道，尤其缺少中國人群的相關臨床研究數據。本研究旨在探討PCI 后殘余血管病變以及冠狀動脈臨界病變冠心病患者中ISDN 緩釋制劑與ISMN 在療效、安全性等方面的差異，為指導臨床治療決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2022 年7 月至2023 年2 月于中國醫學科學院阜外醫院行冠狀動脈造影的患者435 例。納入標準：（1）PCI 后殘余至少1 處冠狀動脈病變，狹窄程度≥70%；（2）存在冠狀動脈臨界病變，即存在至少1處冠狀動脈病變，狹窄程度50%～70%，且活動平板試驗或運動核素心肌顯像有明確心肌缺血，或冠狀動脈多支病變，有血運重建指征但患者選擇藥物治療；（3）年齡≥18 歲；（4）心絞痛頻率≥2 次/周。排除標準：（1）病情不穩定或擇期PCI；（2）心肌梗死急性期；（3）合并嚴重左心功能衰竭、肝腎功能不全；（4）對硝酸酯類藥物過敏或用藥后出現藥物不良反應；（5）合并青光眼、自身免疫性疾病、嚴重感染、惡性腫瘤、認知功能障礙、精神障礙等；（6）妊娠及哺乳期女性。本研究通過中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審批（項目編號：2022-1683），患者均簽署知情同意書。

1.2 分組

利用隨機數字表對患者隨機分組，在常規冠心病二級預防藥物治療基礎上，分為ISDN 組（n=217）和ISMN 組（n=218），前者給予ISDN 緩釋片（青島黃海制藥有限責任公司）20 mg 每日2 次，后者給予ISMN 片（魯南貝特制藥有限公司）20 mg 每日2 次。

1.3 資料收集與研究終點

收集患者一般臨床資料、實驗室檢查結果、介入治療資料，以及出院1、2、3 個月電話隨訪信息。隨訪主要記錄患者西雅圖心絞痛問卷（SAQ）評分、主要不良心腦血管事件（MACCE）、藥物不良反應、是否停藥等。

SAQ 評分包括活動受限程度、心絞痛穩定性、心絞痛發作頻率、治療滿意度和疾病認知度5 個部分，每部分滿分100 分，分值越高代表疾病負擔越小。MACCE 包括全因死亡、心肌梗死、再次血運重建、腦卒中。心肌梗死定義為新發心肌梗死，心肌酶升高同時伴有胸部不適癥狀和（或）心電圖的動態變化。再次血運重建為對任一病變進行的血運重建治療，包括PCI 和冠狀動脈旁路移植術（CABG）。腦卒中為神經科醫師確診的新發缺血性腦卒中和出血性腦卒中。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料及血運重建資料的比較（表1）

表1 兩組患者一般臨床資料及血運重建相關資料的比較[例(%)]

兩組患者基線特征、冠心病危險因素、生化指標、冠狀動脈病變情況、用藥情況的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者SAQ 評分結果的比較（表2）

表2 兩組患者SAQ 評分結果的比較（±s）

表2 兩組患者SAQ 評分結果的比較（±s）

注：SAQ：西雅圖心絞痛問卷；ISMN：單硝酸異山梨酯片；ISDN：硝酸異山梨酯緩釋片。

SAQ 評分（分）ISDN 組(n=217)ISMN 組(n=218)P 值（組間）P 值（非劣效檢驗）活動受限程度＜0.001基線81.0±15.180.2±16.50.738出院1 個月 85.4±7.386.9±7.70.186出院2 個月86.7±7.987.1±7.00.716出院3 個月87.9±6.787.6±6.50.731心絞痛穩定性＜0.001基線60.5±24.361.3±23.10.818出院1 個月 94.1±15.994.7±15.20.806出院2 個月98.0±7.497.1±10.60.520出院3 個月99.0±7.096.9±12.30.174心絞痛發作頻率＜0.001基線85.4±18.180.7±17.20.081出院1 個月 99.6±2.597.9±7.10.038出院2 個月98.8±4.398.2±6.80.537出院3 個月98.8±5.398.0±6.40.398治療滿意度＜0.001基線82.9±12.282.4±12.40.787出院1 個月 88.6±6.989.3±7.20.488出院2 個月99.8±2.299.6±3.30.651出院3 個月99.4±3.799.7±2.20.543疾病認知度＜0.001基線69.5±19.766.2±17.60.248出院1 個月 83.2±9.385.2±7.90.122出院2 個月89.4±5.790.2±6.80.437出院3 個月88.4±6.988.5±5.30.893 SAQ 總分＜0.001基線75.6±11.674.2±11.50.411出院1 個月 90.2±5.091.0±5.60.300出院2 個月94.6±3.494.4±4.10.832出院3 個月94.7±3.394.1±4.60.377

隨訪期間，兩組患者的活動受限程度、心絞痛穩定性、心絞痛發作頻率、治療滿意度、疾病認知度以及SAQ 總分均顯著增加（Ptrend均＜0.001）。

ISDN 組患者出院1 個月首次隨訪時的心絞痛發作頻率高于ISMN 組（P=0.038），然而在其后的隨訪中，兩組差異均無統計學意義（P均＞0.05）。兩組間患者的活動受限程度、心絞痛穩定性、治療滿意度、疾病認知度和SAQ 總分之間差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

藥物分組與隨訪次數之間均不存在交互效應（P＞0.05）。隨訪3 個月時，非劣效檢驗結果顯示，ISDN 組和ISMN 組患者的SAQ 評分差異無統計學意義（P＜0.001）。

2.3 兩組患者臨床終點事件發生率的比較（表3）

表3 兩組患者臨床終點事件發生率的比較[例(%)]

隨訪3 個月時，ISDN 組與ISMN 組MACCE 發生率差異無統計學意義（1.4% vs. 4.6%，P=0.067），其中ISMN 組患者再次血運重建比例更高（3.2% vs.0.5%，P=0.030）。

2.4 兩組患者藥物不良反應發生情況的比較（表4）

表4 兩組患者藥物不良反應發生情況的比較[例(%)]

用藥后ISDN 組與ISMN 組患者均有頭痛、頭暈、面色潮紅、心悸、胃腸道反應以及低血壓等不良反應發生，其中頭痛的發生率較高，分別為6.0%和6.9%。ISDN 組低血壓發生率顯著低于ISMN 組（0.9%vs. 4.1%，P=0.033）。兩組因不良反應所致的停藥率差異無統計學意義（3.2% vs. 3.7%，P=0.916）。

3 討論

盡管給予冠心病心絞痛患者強化藥物治療和（或）行PCI，但復發性心絞痛的發生率仍高達20%～40%，PCI 后發生心絞痛的病理生理學機制較為復雜，常與下列因素有關：（1）支架內再狹窄、支架血栓，或支架相關的血管機械牽拉作用；（2）彌漫性冠狀動脈粥樣硬化、新發的動脈粥樣硬化病變；（3）不完全的血運重建、冠狀動脈痙攣、微血管功能異常等[5]。冠心病患者心絞痛的治療主要有兩個目標：減輕缺血相關的癥狀改善生活質量和預防心血管事件。藥物治療是冠心病血管痙攣治療的基石[6-7]。由冠狀動脈痙攣及固定狹窄所引發的心絞痛適用于硝酸酯類藥物或鈣拮抗劑治療，而β 受體阻滯劑對于有交感神經活性增加（靜息或低運動負荷時心率增加）的患者效果更好[8]。將硝酸酯類藥物與鈣拮抗劑和β 受體阻滯劑進行兩兩比較，在控制心絞痛的有效性以及心血管不良反應等方面未發現明顯差異[9]。

目前，硝酸酯類藥物廣泛應用于心肌缺血的治療，其主要作用機制為：（1）硝酸酯類藥物在體內通過生物轉化生成一氧化氮，最終促進胞漿鈣重新攝取至肌漿網、從細胞內環境移動至細胞外環境以及激活鈣-鉀通道的開放，從而松弛血管平滑肌[3]；（2）擴張靜脈使回心血量減少，左心室舒張末期壓力和肺毛細血管楔壓（心臟前負荷）降低；（3）擴張動脈使外周血管阻力、收縮期動脈壓和平均動脈壓（心臟后負荷）減低；擴張冠狀動脈可增加冠狀動脈的血流灌注。最終，達到降低心肌耗氧量、增加供氧量以及改善心肌缺血、緩解心絞痛的作用。硝酸酯類藥物有效性高、依從性好、耐藥率低，因此在臨床中應用較為普遍[10-11]。

ISMN 是ISDN 的活性代謝產物。盡管兩種硝酸酯類藥物廣泛應用于臨床，但很少有臨床研究對比兩者的差異。既往研究提示，ISMN 和ISDN 在控制心絞痛發作、藥物不良反應、住院費用等方面無明顯差異[12]。本研究結果顯示，兩組患者治療后不同維度生活質量評分均較治療前顯著改善，提示兩種硝酸酯類藥物對患者心絞痛控制均具有較好療效。非劣效研究表明，兩種藥物的治療有效性無顯著差異，提示ISDN 緩釋片對PCI 后及冠狀動脈臨界病變患者心絞痛治療效果不劣于ISMN 片。

既往研究發現，在藥物不良反應方面，與ISDN緩釋制劑相比，ISMN 降低收縮壓的作用更為顯著（P＜0.001）[13]。而在回顧性研究中，ISDN 的低血壓發生率略高于ISMN（13% vs. 8%，P=0.07），但差異無統計學意義[12]。本研究中ISDN 組患者低血壓發生率低于ISMN 組，這可能與ISMN 經消化道吸收后無肝臟的首過效應、生物利用度接近100%、更容易在體內蓄積等因素相關，導致ISMN 對血壓的影響更為明顯[14]。常見的頭痛、頭暈等不良反應兩種藥物無顯著差異，本研究與既往研究結果相似[12,15]。

綜上所述，本研究以PCI 后殘余血管病變以及冠狀動脈臨界病變患者為研究對象，結果發現，ISDN 20 mg 每日兩次口服可有效改善心絞痛癥狀，提高生活質量。無論患者是否已行PCI，ISDN 的療效和安全性均與ISMN 一致。同時，ISDN 的不良反應少、服藥依從性好，尤其在低血壓發生率上顯著低于ISMN。

本研究局限性：（1）研究樣本量較小，且為開放標簽的隨機對照研究，可能導致研究結果產生偏移；（2）為單中心研究，且研究對象為高度選擇性人群，研究結果是否能夠推廣到整體人群，還需要進一步研究證實；（3）入組周期及隨訪時間較短，事件率較低，也可能對研究結果產生一定影響，后續尚需要大樣本隨機雙盲對照研究進一步研究證實。

利益沖突：本研究獲得青島黃海制藥有限責任公司的基金經費和藥品支持。但青島黃海制藥有限責任公司并未參與本研究患者入組、治療方案制定、患者隨訪、數據記錄及文章撰寫的任一過程，因此青島黃海制藥有限責任公司對本研究結果未產生任何影響和干預