益氣活血中藥對化療患者心臟功能的影響

張學偉,趙 云,徐建偉,趙 靜

(1.泰安市腫瘤防治院,山東 泰安 271000;2.山東省泰山醫院,山東 泰安 271000)

惡性腫瘤與心血管疾病具有某些共同的發病危險因素及發病機理[1]。隨著人口老齡化不斷加劇,腫瘤、心血管疾病共患患者數逐年增加。幾乎所有的抗腫瘤治療手段均可導致不同程度的心血管并發癥,隨著腫瘤患者生存期不斷延長,抗腫瘤治療相關的并發癥尤其是心血管毒性逐漸增加并成為影響患者生存的重要問題[2]。因此,探討腫瘤治療相關心血管毒性(CTR-CVT)的機制及臨床表現,尋找合適的檢測方法及防治方案,對改善腫瘤患者預后,延長生存期具有重要意義。本研究探討了CTR-CVT的早期監測指標及益氣活血類中藥對CTR-CVT的預防作用。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2019年1月至2022年1月本院行抗腫瘤治療且經病理學診斷確診的惡性腫瘤患者40例,將其按照1∶1比例隨機分為對照組及治療組。治療組中男18例,女2例;年齡46～73歲,平均(62.40±7.76)歲。對照中男17例,女3例;年齡49～76歲,平均(63.20±7.01)歲。本研究經院醫學倫理委員會審批同意,患者知情同意。2組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.1.2診斷標準 (1)中醫辨證診斷標準:參照2021年國家中醫藥管理局/國家衛生健康委員會發布的《中醫臨床診療術語第2部分:證候》[3],符合氣虛證及血瘀證表現。氣虛證表現:主證為短氣,乏力,神疲,脈虛;次證為自汗,懶言,舌淡。血瘀表現:主證為刺痛,痛有定處,拒按,脈絡瘀血,局部包塊,皮下瘀斑,舌質紫暗或有瘀斑和瘀點,脈澀或沉弦;次證為肌膚甲錯,肢體麻木,狂躁,善忘。同時符合主證2項或主證1項加次證1項即可確診。(2)西醫診斷標準:惡性腫瘤的診斷標準參照中國臨床腫瘤學會關于食管癌、肺癌、下咽癌的診療指南,分期標準參照國際抗癌聯盟關于食管癌、肺癌、下咽癌的TNM分期標準。所有患者均經組織病理學確診。

1.1.3納入及排除標準 納入標準:(1)病理確診的食管癌、肺癌、下咽癌,首選化療或需要化療治療;(2)年齡>20～<80歲;(3)KPS評分大于或等于70分,一般狀況良好,無化療禁忌;(4)白細胞(WBC)大于或等于4.0×109/L,中性粒細胞(NEUT)大于或等于2.0×109/L,血紅蛋白(Hb)大于或等于110 g/L,血小板(PLT)大于或等于100×109/L;(5)預計生存期大于6個月;(6)中醫辨證屬氣虛血瘀證;(7)無明顯進食梗阻癥狀,至少可進半流質飲食;(8)知情同意。排除標準:(1)中醫辨證不屬血瘀證或有明顯出血傾向;(2)存在明顯進食梗阻癥狀或無法進食;(3)拒絕參與臨床試驗。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者均完成2個周期的化療治療(21 d為1個周期)。對照組接受多西他賽(0.5毫升∶20毫克/支,江蘇恒瑞醫藥,75 mg/m2,第1天)/紫杉醇酯質體(30毫克/支,南京綠葉制藥公司,135 mg/m2,第1天)+順鉑(6毫升∶30毫克/支,江蘇豪森藥業公司,75 mg/m2,第1天)/卡鉑(10毫升∶100毫克/支,齊魯制藥公司,濃度-時間曲線下面積為5～7,第1天)方案化療。治療組在化療基礎上聯合益氣活血為基本原則的組方中藥或中成藥。中藥處方:人參10 g、黃芪30 g、炙甘草9 g、麥冬20 g、五味子15 g、當歸15 g、丹參15 g、桂枝9 g、川芎12 g、三七3 g、冰片0.3 g。以上中藥除冰片外水煎400 mL,將冰片兌入湯劑中沖服,每次口服200 mL,每天2次,于化療當天開始。

1.2.2觀察指標 (1)心肌酶譜:α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷草轉氨酶(AST)。(2)B型腦鈉肽(BNP)。(3)肌鈣蛋白Ⅰ(CTNⅠ)。(4)左心室射血分數(LVEF)。(5)相關心電圖指標。(6)心血管不良事件:參考紐約心臟協會關于心臟功能的評估或不良事件常用術語標準,具體包括急性冠脈綜合征、心絞痛、心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、心臟傳導及節律異常、心臟瓣膜疾病、心包疾病、血壓異常等。在化療前及2周期化療后對2組進行分析。

2 結 果

2.12組心肌酶譜指標及BNP、CTNⅠ水平比較 2組化療前CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、AST、BNP、CTNⅠ水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。對照組化療后CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、BNP水平高于化療前,AST、CTNⅠ低于化療前,差異無統計學意義(P>0.05)。治療組化療后α-HBDH、LDH、BNP、AST、CK、CK-MB、CTNⅠ水平與化療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。化療后,2組BNP、α-HBDH、LDH水平比較,差異有統計學意義(P<0.05),但AST、CK-MB、CK、CTNⅠ水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組心肌酶譜指標及BNP、CTNⅠ水平比較 [M(P25,P75)]

2.22組LVEF水平比較 治療組、對照組化療前LVEF水平分別為(64.500±3.550)、(64.700±3.600)%,二者比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療組、對照組化療后LVEF水平分別為(64.800±2.530)、(62.950±3.190)%,與化療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。化療后,2組LVEF水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.32組心肌酶譜、心電圖等異常及心血管不良事件發生情況比較 2組化療后心肌酶譜、BNP水平、CTNⅠ水平異常情況比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。化療后,2組心電圖改變主要表現為房室傳導阻滯、房早及室早、QRS波形改變、QT間期變化、T波異常、ST-T異常等,均未發生明顯的心率及節律改變。2組化療后心電圖異常情況比較,差異無統計學意義(P>0.05)。化療后,2組心血管不良事件主要表現為心臟傳導及節律異常、血壓異常、胸悶、胸痛、心悸、BNP水平升高、CTNⅠ水平升高等,均未發生急性冠脈綜合征、心肌梗死、心力衰竭等嚴重心血管不良事件。2組化療后心血管不良事件發生情況比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 2組心肌酶譜、BNP水平、CTNⅠ水平異常情況比較(n)

表4 2組心電圖異常及心血管不良事件發生情況比較(n)

3 討 論

幾乎抗腫瘤治療藥物都可以造成心血管毒性[4-5],抗腫瘤治療對心臟的損傷主要集中在心肌細胞和傳導系統,進而影響到心臟傳導功能及整體心功能[6]。2022年,《歐洲心臟病學會腫瘤心臟病學指南(2022版)》對CTR-CVT的定義、心血管風險動態評估方法、腫瘤治療過程心血管健康監測方法等進行了詳細闡述[7]。指南推薦應綜合患者臨床資料、血清生物標志物、心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振成像(MRI)等對CTR-CVT的相關風險進行評估與管理。心臟超聲及心臟MRI在心功能檢測及心肌損害評估中具有重要意義,但其操作要求較高、費用較高,且人為誤差和機器誤差均會影響心功能評估的準確性[5,8-9]。血清生物標志物、心電圖是仍然是臨床監測心血管毒性最常用的方式,雖然其特異度和準確度較低,但操作簡單、重復性高、經濟性好,臨床應用廣泛。CTNⅠ和BNP是目前比較公認的監測CTR-CVT的血清生物標志物[10-11],但其診斷標準和閾值尚未確定,且檢測時間點也上未獲得統一的認識。心肌酶廣泛存在于肝臟、腎臟和骨骼肌中,這些部位的損傷也會造成心肌酶的改變,單獨應用心肌酶譜檢測心臟功能的特異度和靈敏度較低,但聯合BNP、CTNI等指標監測心血管毒性仍具有重要參考價值[12]。

CTR-CVT的防治并沒有公認的標準診療方案,目前主要遵循非腫瘤患者心血管疾病診療指南,但其并不完全與非腫瘤患者心血管疾病相同,因此常規治療方案可能效果有限。右丙亞胺、氨磷汀、左卡尼汀、卡維地洛、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及他汀類藥物等廣泛應用于CTR-CVT的防治,但臨床療效并未獲得肯定。改變藥物劑型比如通過脂質體包封修飾是降低蒽環類藥物心血管毒性的重要手段;運動治療和心臟康復方案可能具有改善心臟功能、預防和減輕CTR-CVT的作用;埋藏式心臟復律除顫器和植入心臟再同步化治療在CTR-CVT防治方面有少量報道,但臨床證據有限[5,13-14]。

CTR-CVT的臨床癥狀大多表現為心慌、胸悶,甚至胸痛,一般將其歸屬于中醫“心悸”“胸痹”病范疇,病因主要以體虛及藥食不當為主,體虛為內因,藥物毒邪為外因。腫瘤患者大多年齡較大、體弱或先天稟賦不足[15],久病傷正,心氣虧虛,而抗腫瘤治療藥物毒邪會進一步耗傷心氣、脾胃,導致氣血生化功能降低,氣血陰陽虧虛,臟腑功能紊亂。心主血脈,心氣虧虛,氣之推動及溫煦作用失司,不能促進血液在脈道中順利運行,日久而成瘀,血脈瘀阻,不通則痛,其病機為正氣虧虛,心脈瘀阻,病位在心,病性為本虛標實[16]。作者在總結前人經驗基礎上,結合臨床診療經驗,以益氣活血為組方原則,制訂益氣活血方,在治療心血管疾病方面取得顯著療效。方中人參、黃芪為君藥健脾補氣;當歸、丹參、川芎、三七為臣藥,行氣活血,化瘀通絡;桂枝溫通經脈,助陽化氣,冰片辛香走竄,通竅止痛,共助君藥補氣行氣,活血化瘀;麥冬養心滋陰,五味子益氣生津,補腎寧心,并防止行氣活血藥物傷及心氣心陰;炙甘草益氣復脈,調和諸藥。組方緊扣氣虛血瘀的病機,補氣養心,活血化瘀,氣行則血行,脈絡通暢,心氣平和。

現代藥理學研究結果顯示,黃芪中的多種成分可以通過促進一氧化氮合成及抑制血小板黏附、白細胞激活和血管平滑肌細胞增殖等改善心肌缺血,從而減輕氧化應激造成的心肌損傷[17-18]。人參皂苷Rg5具有優異的血管緊張素轉換酶抑制活性,并可能通過調節機體氨基酸代謝和脂肪代謝來改善心率,減輕外周靜脈充血和心臟擴張,增大心排血量[19];人參皂苷Rg3可能通過調節心肌能量代謝、抑制心肌肥大和纖維化,從而抑制心力衰竭(HF)進展[20]。甘草能夠改善心肌細胞的間質纖維化程度,抑制異丙腎上腺素誘導的HF大鼠心肌細胞凋亡[21]。三七總皂苷具有抗炎、抗氧化、抗心肌細胞凋亡、抗凝和抗血小板形成、促血管生成、擴張血管、調節脂質代謝作用,其通過增加心肌血流量、抑制心室重塑、減輕心肌缺血來改善心功能[22]。丹參通過擴張血管、抑制炎性反應和心肌細胞凋亡、保護線粒體功能以維持心肌細胞功能,抑制心肌纖維化[23]。當歸揮發油及有機酸能夠通過多種途徑發揮心臟保護作用[24]。川芎嗪可以保護異丙腎上腺素誘導的小鼠急性心肌缺血細胞,減少氧化應激引起的損傷,從而提高抗氧化能力[25]。麥冬中的麥冬多糖可抗心肌缺血、麥冬皂苷D抗心肌損傷,麥冬總皂苷具有抗心肌損傷及抗心律失常等作用[16]。

本研究結果顯示,對照組化療后CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、BNP水平高于化療前,AST、CTNⅠ水平低于化療前,差異無統計學意義(P>0.05)。這可能與本研究的檢測時間超過了上述指標的代謝時間相關(3～14 d)。本研究結果顯示,治療組化療后α-HBDH、LDH、BNP、AST、CK、CK-MB、CTNⅠ水平與化療前比較,差異無統計學意義(P>0.05);2組化療后BNP、α-HBDH、LDH水平比較,差異有統計學意義(P<0.05);2組化療后LVEF水平及心血管不良事件發生情況比較,差異有統計學意義(P<0.05)。提示心肌酶譜、BNP、CTNⅠ可以作為監測化療后患者心功能損傷的指標,但監測時機和頻率必須綜合考慮標志物本身及特定腫瘤治療的特點。益氣活血的中藥在一定程度上具有預防和減輕CTR-CVT的作用,可以改善患者心臟功能,尤其在改善BNP、LVEF水平及減少心血管不良事件方面具有顯著作用。既往研究結果顯示,在化療過程中采用益氣活血類中藥及中成藥能有效改善化療帶來的心功能下降、LVEF水平下降、心電圖異常及生物學指標異常[26]。本研究結果同樣提示了中醫藥干預在減輕化療引起的心臟毒性、改善患者心臟功能方面具有積極作用。既往研究主要聚焦于預防蒽環類藥物心血管毒性的研究,關于中藥改善紫杉醇類藥物心血管毒性的研究較少見,本研究進一步豐富了益氣活血類中藥在防治CTR-CVT方面的臨床數據,對指導臨床診療具有重要意義。

綜上所述,心肌酶譜、BNP、CTNⅠ可以作為CTR-CVT的早期監測指標。益氣活血類中藥在一定程度上具有預防CTR-CVT的作用,其可以改善患者心臟功能及BNP、LVEF水平,降低心血管不良事件發生率。本研究入組病種比較單一,病例數量較少,未進一步區分不同劑型紫杉醇類藥物及不同鉑類藥物對患者心臟功能的影響。因患者配合度問題,本研究選擇的檢測節點為2周期化療后、第3周期化療前,而心肌酶譜、CTNⅠ的代謝時間大部分為3～14 d,這可能是導致部分數據未能表現出顯著差異的主要原因。