慢性阻塞性肺疾病相關影響因素及炎癥因子表達

黃 磊，劉惟優，高艷芳，林 芬，毛霜霜，周興業，李晨薇，張小康

（1.贛南醫科大學公共衛生與健康管理學院；2.贛南醫科大學第一附屬醫院呼吸內科，江西 贛州 341000）

慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）指出慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的、可預防和可治療的慢性呼吸道疾病，其病理變化主要表現為氣道和肺泡異常［1］。我國COPD患病率普遍高，40歲以上人群COPD患病率高達13.7%，是嚴重的疾病負擔和人群健康威脅［2］。目前已知COPD發病因素眾多，其中環境因素發揮著重要作用，主要包括吸煙、接觸職業粉塵和化學物質、空氣污染、社會經濟狀況等，且區域間發病率存在顯著差異［3-4］。不同區域慢性阻塞性肺疾病發病率的差異可能與生活習慣、經濟條件、環境污染、人口結構、遺傳、文化水平等因素有關。為降低COPD的發病率，需正確認識COPD的各種危險因素，并加以防治［2，5］。

研究證實炎癥參與了COPD的發生、發展及惡化，COPD患者肺部有炎癥細胞的激活，并釋放炎癥細胞因子，促進氣道炎癥的發展，最終造成機體肺血管、肺實質與氣道等部位出現慢性炎癥［6-8］；白介素8（Interleukin 8， IL-8）、白介素10（Interleukin 10，IL-10）及腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α， TNF-α）等多種炎癥因子可能參與了COPD病情發展［9］。且炎癥反應并不僅局限于患者肺部，也可經血液循環引起全身炎癥反應［10-11］。

基于上述情況，本研究采用病例對照研究方法探討贛州市COPD的危險因素，為制定個性化臨床COPD的預防及治療方案提供思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取贛南醫科大學第一附屬醫院呼吸內科2020年6月至2020年12月住院的COPD患者作為病例組，共計67例，其中男47例，女20例，年齡22～86歲，平均（57.28±14.93）歲；選擇同期在醫院體檢中心檢測且無呼吸系統疾病體檢者作為對照組，共計72例，其中男30例，女42例，年齡40～79歲，平均（54.35±9.00）歲。納入標準：①符合2021年COPD診斷標準；②男女不限；③精神狀態正常；④近期無手術或外傷；⑤簽署知情同意書。排除標準：①惡性腫瘤患者；②其他呼吸系統疾病患者；③有其他重大疾病患者；④嚴重精神疾病患者；⑤依從性差者。本研究經學校及醫院倫理委員會批準。

1.2 調查問卷本研究小組通過編制COPD危險因素調查表，首先對小部分人進行預調查，根據結果對問卷進行修改，最后對目標人群進行了全面調查。該問卷主要包括3個方面：①一般人口學資料：姓名、性別、年齡、婚姻狀況、教育程度、家庭月平均收入等；②職業史：目前職業狀況、當前每日工作時間、所從事工作是否進行戶外勞作、粉塵接觸史、化學物接觸史等；③生活方式：吸煙史、被動吸煙、飲酒史、肉蛋食用頻率、鍛煉、睡眠質量、室內空氣污染物接觸情況等。

1.3 炎癥指標測定隨機從病例組和對照組分別抽取58、18例研究對象采集血清標本。病例組采集住院后未治療首次抽取的空腹靜脈血5 mL，對照組于體檢科抽取空腹靜脈血5 mL，所有標本在室溫下靜置30 min，離心10 min（3 500 rpm·min-1），取上清液放在-80 ℃冰箱中保存。用酶聯免疫法（ELISA）檢測TNF-α、IL-8、IL-10、GM-CSF、MCP-1等指標。

1.4 個人信息的資料收集和質量控制正式調查前對調查員進行統一培訓，根據納入與排除標準，選定目標人群，由專業調查員向研究對象介紹本次調查研究目的和填寫問卷所需注意事項。問卷采用面訪調查法，調查者逐一閱讀并解釋每個問題，由調查員填寫患者的答案。現場派發調查表，現場核查，確認無誤后再收回保存，調查結束后對不合格問卷盡可能補差。

1.5 統計學處理采用Epidata 3.1進行問卷數據雙錄入與核對，運用SPSS 26.0軟件進行統計分析。對于符合正態分布的定量資料，使用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，等級資料、不符合正態分布的采用Mann-Whitney U檢驗；對于定性資料，使用n（%）進行描述，兩組間比較采用χ2檢驗。以是否患COPD（是=1，否=0）為因變量，將P＜0.05的因素作為自變量納入多因素Logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組一般人口學特征比較與對照組相比，病例組男性占比更高、家庭月平均收入＜2 000元比例更多、職業狀況以未就業為主，差異有統計學意義（P＜0.05），但2組年齡和教育程度方面差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 2組一般人口學資料比較

2.2 COPD影響因素的單因素分析在所有調查對象中，總吸煙率為31.7%，其中病例組吸煙率為40.30%，對照組吸煙率為23.61%，差異有統計學意義（P＜0.05）。病例組中被動吸煙率高于對照組被動吸煙率，但差異無統計學意義（P＞0.05）。病例組中鍛煉人數占比低于對照組，居住在公路旁人數占比高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組肉蛋食用頻率、睡眠時間和睡眠質量比較差異均有統計學意義（P＜0.001），而接觸有害物差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 影響COPD患病的單因素比較/n

2.3 COPD影響因素的多因素Logistic回歸分析將P＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸模型，模型篩選采用逐步回歸法。家庭月平均收入低（OR=5.126，95%CI：2.113～12.435）、吸 煙（OR=4.103，95%CI：1.113～15.122）和睡眠時間短（OR=27.279，95%CI：7.486～99.409）是COPD患病的獨立危險因素，睡眠質量好（OR=0.128，95%CI：0.042～0.395）為COPD患病的獨立保護因素（表3）。

表3 影響COPD患病的多因素Logistic回歸分析

2.4 炎癥因子比較病例組外周血血清中TNF-α、IL-8、MCP-1水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；病例組IL-10、GM-CSF水平高于對 照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 2組血清炎癥因子水平比較/ng·m L-1，±s

表4 2組血清炎癥因子水平比較/ng·m L-1，±s

注：Z樣本不全滿足正態性，使用Mann-Whitney U檢驗。

組別病例組對照組ZP n 58 18 TNF-α 79.21±18.56 68.95±12.15-2.053 0.040 IL-8 15.69±11.33 9.93±6.10-2.629 0.009 IL-10 6.23±6.52 4.56±3.42-1.035 0.301 GM-CSF 2.70±2.57 1.83±1.10-0.851 0.395 MCP-1 28.41±16.59 19.61±8.07-2.114 0.035

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是我國人群死亡的第3大原因，對人體健康造成巨大危害。COPD患者常表現為咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，生活質量嚴重下降。全球COPD患病率及死亡率均呈上升趨勢，40歲以上人群具有較高的患病風險，且隨著年齡增加患病率也增加［2］。COPD的病因復雜，且每個地區影響COPD的危險因素不完全相同。為了有效地預防和治療COPD，在贛州地區進行科學細致的流行病學調查，收集可靠的數據進行分析，可為今后的防治工作提供參考。

本次研究共納入67例COPD患者，病情均處于臨床發病期，值得注意的是有2例屬于年輕群體，僅22歲，其他65例均在37歲以上。調查研究提示40歲以上患病率更高，但年輕群體也不能忽視。2018年研究顯示年輕群體中20歲及以上人群的患病率也達到8.6%［2］。因此，年輕群體接觸有關危險因素亦可導致COPD的發生。

對問卷數據進行整理分析發現，病例組和對照組人群在性別、家庭人月平均收入、職業情況、吸煙、鍛煉、肉蛋食用頻率、睡眠時間、睡眠質量等方面差異有統計學意義（P＜0.05）。將以上因素進一步行多因素Logistic回歸分析發現家庭月平均收入低、吸煙、睡眠時間短是COPD的危險因素，而睡眠質量好是COPD的保護因素。

2021年COPD防治指南中表明，COPD最重要的危險因素是吸煙，70%～80%的COPD發生都與吸煙有關［1］。香煙含有焦油、尼古丁、氫氰酸等化學物質，會引起上氣道上皮細胞和纖毛活動受影響，從而增加支氣管黏膜的杯狀細胞增生，清除能力降低，同時也會增加自由基，破壞肺部彈性纖維，最終引起肺氣腫，導致COPD［11］。本研究結果也表明，吸煙與COPD患病密切相關，吸煙與不吸煙者的患病率存在顯著差異，吸煙人群患COPD的概率遠高于不吸煙人群。吸煙開始年齡越早、吸煙越多、吸煙時間越長，COPD患病率越高，戒煙后肺功能下降減慢、病情發展減慢，COPD急性加重次數減少，死亡率也下降［12］。張小娥等［13］研究發現，男性COPD患病率高于女性，但兩性間比較，女性吸煙的危害性遠大于男性，孕婦吸煙或被動吸煙都可導致胎兒發育障礙、畸形或其他健康問題，因此戒煙顯得尤為重要。

本研究顯示，家庭月平均收入高可能是COPD的保護因素。張森等［14］研究發現低經濟水平是COPD發病的獨立危險因素。經濟狀況在影響COPD發病風險方面扮演著重要角色。國內流行病研究發現，COPD患病的危險性高低可能與家庭收入水平的高低呈負相關，收入較低的個體患COPD的危險性越高［15］。目前COPD與較差的經濟狀況二者之間的關系尚不明確，但是與較差的經濟狀況和貧困相關因素，如人均居住面積過小、居住環境空氣質量差、空氣污染、醫療保健水平低、營養不良、免疫功能低下等在一定程度上可能和COPD的發生有關［13，16］。

COPD患者中超過60%都存在營養不良，營養不良會引起肺表面活性物質和肺彈性纖維減少，使肺的順應性下降，從而使空氣流通受到限制，加速COPD的發生和發展［17］。由于食欲不振，導致患者各方面飲食攝入少，進而導致體重下降。研究顯示，營養不良可使患者的運動耐力下降，住院時間延長，患者的營養狀況與COPD的發病關系密切［18］。本研究病例組與對照組之間肉蛋食用頻率差異有統計學意義（P＜0.05）。可能是患者在患病后更主動地攝入營養物質，以提高機體免疫水平。

良好的睡眠質量可以較好地提高身體免疫力，維持機體正常的生理活動，有益于機體健康。而睡眠質量差、睡眠障礙等影響COPD患者的精神狀態和身體免疫力［19］。因呼吸困難，COPD患者有缺氧癥狀，患者夜間蘇醒次數增多，導致患者睡眠質量不佳［20］。本研究結果顯示，病例組與對照組間睡眠時間和睡眠質量有差異，睡眠時間短、睡眠質量差可能是COPD的危險因素。這說明提高睡眠質量對于COPD防治有一定的積極作用。

炎癥反應貫穿整個COPD的疾病過程，在COPD發生發展的過程中起重要作用。患者接觸一些有害因素刺激氣道和肺部，肺部炎癥細胞活化，釋放出中性粒細胞、T細胞、巨噬細胞等多種炎癥細胞因子。TNF-α是人體重要免疫反應和炎癥反應的介質，與感染密切相關，具有局部殺傷、浸潤、吞噬病原體、誘導中性粒細胞趨化等作用，引發炎癥反應。IL-8是由巨噬細胞和上皮細胞分泌的一種細胞因子，可趨化、活化中性粒細胞并釋放炎癥遞質，對支氣管造成損害，加劇炎癥反應［21］。GM-CSF是一種重要的抗炎指標，其主要功能是維持單核-巨噬細胞的生長、增殖和分化。COPD患者血清GM-CSF水平高于健康體檢者，其主要原因可能是機體免疫應激時激活淋巴細胞，使GM-CSF的表達增加［22］。MCP-1是CC趨化因子家族中一種細胞因子，同時是巨噬細胞的特異性趨化因子，它與COPD氣道炎癥反應有一定關聯。本研究結果顯示病例組血清中TNF-α、IL-8、MCP-1水平均高于對照組，這與大多數研究結果相同［21，23］。TNF-α、IL-8、GM-CSF和MCP-1都是與炎癥反應密切相關的生物學分子，在免疫系統中發揮重要作用，促進炎癥過程中的細胞招募、增殖和活化。高水平的這些因子可能會導致免疫細胞在氣道內聚集和活化，從而引發炎癥反應，對肺有一定的損傷作用，因此檢測COPD患者炎癥因子TNF-α、IL-8、GM-CSF、MCP-1等指標對疾病發病機制和進展有一定的參考價值，可以根據這些炎癥指標進行臨床治療研究。

本次研究旨在研究贛州市慢性阻塞性肺疾病患者的患病危險因素以及其血清炎癥因子水平的表達情況。通過開展調查問卷和收集血樣收集數據并進行分析，為本地區COPD的防治和干預提供參考依據。然而，需要注意的是，本研究的樣本容量有限，可能無法涵蓋所有可能的情境。因此，結果可能不具備廣泛的代表性，而應謹慎解釋和推廣，未來還需要開展更大規模的研究來進一步檢驗本研究結果。