達(dá)格列凈聯(lián)合胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病的療效研究

洪冠宇, 紀(jì)春敏, 劉加河

(福建省泉州市中醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 福建 泉州, 362000)

2型糖尿病多由胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起血糖升高導(dǎo)致,但誘發(fā)胰島素抵抗或胰島β細(xì)胞功能受損的根本病因及機(jī)制尚未完全明晰,且多數(shù)學(xué)者[1-2]認(rèn)為2型糖尿病是由遺傳、環(huán)境等因素共同作用誘發(fā)。2型糖尿病好發(fā)于中老年人群,早期無(wú)明顯癥狀,對(duì)日常生活幾乎無(wú)影響,但隨著病情不斷進(jìn)展加重,可引發(fā)多飲、多食、多尿、消瘦等癥狀,且隨著代謝長(zhǎng)期紊亂可導(dǎo)致抵抗力下降,增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3-4]。

目前臨床尚無(wú)徹底治愈2型糖尿病的方案,主要為控制血糖以達(dá)到糾正代謝紊亂、延緩病情進(jìn)展的目的。達(dá)格列凈是臨床常用的新型降糖藥物,可通過(guò)對(duì)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白產(chǎn)生抑制作用而促進(jìn)腎臟組織對(duì)葡萄糖的清除,將多余葡萄糖排出體外,發(fā)揮降糖的作用,但該藥未能從本質(zhì)上對(duì)肝葡萄糖的合成過(guò)程產(chǎn)生抑制,部分患者單獨(dú)用藥效果不佳[5-6]。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 RAs)是近年來(lái)被批準(zhǔn)上市治療2型糖尿病的新型降糖藥物,可對(duì)胰腺細(xì)胞產(chǎn)生直接作用,抑制內(nèi)源性葡萄糖的合成,降糖效果較好[7]。本研究探討達(dá)格列凈聯(lián)合GLP-1 RAs對(duì)2型糖尿病患者血液流變學(xué)、胰島素抵抗的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年11月—2022年10月泉州市中醫(yī)院收治的102例2型糖尿病患者為研究對(duì)象,其中男56例,女46例; 年齡40～72歲,平均(49.01±5.19)歲; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為23.26～29.51 kg/m2, 平均(27.03±0.98)kg/m2; 病程1～6年,平均(3.41±0.57)年。將患者按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和研究組,每組51例。本研究經(jīng)泉州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò),審批號(hào)【2023】泉中醫(yī)倫理審字第(009)號(hào)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 自愿簽署同意書(shū)者; ③ 既往對(duì)研究藥物無(wú)過(guò)敏史者; ④ 非藥物洗脫期者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 治療依從性較差者,如認(rèn)知障礙、精神疾病者; ② 治療前3個(gè)月接受過(guò)激素類(lèi)藥物、降糖類(lèi)藥物治療者; ③ 合并重要器官惡性腫瘤或功能衰竭者; ④ 合并其他類(lèi)型糖尿病者; ⑤ 合并其他代謝性疾病者; ⑥ 嚴(yán)重肥胖者; ⑦ 合并感染性疾病者。剔除標(biāo)準(zhǔn): ① 治療期間血糖控制效果不佳者; ② 治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者; ③ 治療期間接受其他藥物治療者; ④ 因其他原因自行退出試驗(yàn)者。

1.2 方法

2組患者均接受降壓、抗血小板等治療,對(duì)照組給予達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170119, 規(guī)格10 mg)治療,晨起口服, 10 mg/次, 1次/d。研究組采用達(dá)格列凈聯(lián)合GLP-1 RAs治療方案,達(dá)格列凈用法用量同對(duì)照組, GLP-1 RAs即利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司,國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210026)早晨空腹腹部皮下注射,初始劑量0.6 mg/d, 1周后根據(jù)治療效果可逐漸增加劑量至1.2 mg/d。2組治療周期均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效: 參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。治療后臨床癥狀基本消失,血糖基本恢復(fù)正常(下降幅度超10%), 糖化血紅蛋白(HbAlc)下降幅度超1%, 判定為顯效; 治療后臨床癥狀緩解,血糖改善(下降幅度5%～10%), HbAlc下降幅度0.5%～1%, 判定為有效; 未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)則判定為無(wú)效。

1.3.2 血糖水平:治療前、治療3個(gè)月后采集2組靜脈血5 mL, 通過(guò)離心機(jī)獲得血清,采用ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀(購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子股份公司)測(cè)定空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 hPG), 采用糖化血紅蛋白分析儀Premier Hb9210[購(gòu)自普萊默斯醫(yī)療器械(上海)有限公司,原理為高效液相色譜法]測(cè)定HbAlc水平。

1.3.3 胰島素水平與胰島素抵抗: 治療前、治療3個(gè)月后采集2組空腹靜脈血,通過(guò)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(FINS),并通過(guò)FINS和FBG計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)。

1.3.4 血脂水平: 血液采集同上,采用ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀(購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子股份公司)測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.3.5 血液流變學(xué)指標(biāo): 血液采集同上,采用恒拓HT-100B血液流變儀(購(gòu)自淄博恒拓分析儀器有限公司)對(duì)紅細(xì)胞聚集指數(shù)(EAI)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、紅細(xì)胞變形指數(shù)(EDI)、血漿黏度(PV)進(jìn)行測(cè)定。

1.3.6 不良反應(yīng): 包括低血糖、體質(zhì)量增加、皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

研究組與對(duì)照組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者治療效果比較

研究組總有效率為94.12%, 高于對(duì)照組的80.39%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較[n(%)]

2.3 2組患者血糖水平與BMI比較

研究組和對(duì)照組治療后FBG、2 hPG、HbAlc、BMI均低于治療前,且研究組治療后FBG、2 hPG、HbAlc水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組治療后BMI比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組血糖水平與BMI比較

2.4 2組患者胰島素水平與胰島素抵抗比較

治療后,研究組FINS、HOMA-β水平高于對(duì)照組,HOMA-IR水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組胰島素水平與胰島素抵抗比較

2.5 2組患者血脂指標(biāo)水平比較

研究組和對(duì)照組治療后HDL-C均高于治療前,TC、TG、LDL-C水平均低于治療前,且研究組治療后HDL-C水平高于對(duì)照組, TC、TG、LDL-C水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組血脂水平比較 mmol/L

2.6 2組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療后,研究組和對(duì)照組EAI、HCT、EDI、PV水平均低于治療前,且研究組EAI、HCT、EDI、PV水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.76%, 與對(duì)照組的9.80%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表7。

表7 2組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

肥胖和糖尿病在中國(guó)的發(fā)病率居高不下,且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì),已成為社會(huì)公共衛(wèi)生重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題[9]。肥胖與糖尿病的關(guān)系密切且互相影響,臨床尚無(wú)徹底治愈糖尿病的方案。目前臨床治療糖尿病的藥物較多,如雙胍類(lèi)、GLP-1 RAs、噻唑烷二酮類(lèi)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑等,雖然這些藥物在臨床實(shí)踐中的有效性已經(jīng)得到廣泛證實(shí),但藥物的降糖機(jī)制不同,治療效果也存在一定差異[10-11]。達(dá)格列凈屬SGLT2抑制劑,可通過(guò)特異性抑制腎小管曲段S1段內(nèi)SGLT2, 減少腎臟組織對(duì)葡萄糖的重吸收,促使多余葡萄糖通過(guò)尿液排出體外,最終達(dá)到降糖的目的[12]。達(dá)格列凈的作用機(jī)制與胰島功能無(wú)直接關(guān)系,因此對(duì)2型糖尿病患者的胰島素抵抗情況無(wú)顯著改善效果,且長(zhǎng)期服用該藥物可增加生殖泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)[13]。

利拉魯肽屬于GLP-1 RAs, 對(duì)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體具有較強(qiáng)的激動(dòng)作用,且其半衰期較長(zhǎng),血糖控制效果良好且更具持續(xù)性[14]。本研究結(jié)果顯示,研究組總有效率顯著高于對(duì)照組,且治療后FBG、2 hPG、HbAlc水平顯著低于對(duì)照組,提示達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病的療效確切,更利于患者的血糖水平控制。推測(cè)原因?yàn)? ① GLP-1屬內(nèi)源性腸促胰島素分泌劑,是來(lái)源于胰島α細(xì)胞、腸道L細(xì)胞的胰高血糖素原蛋白水解產(chǎn)物,其可通過(guò)環(huán)腺苷酸依賴(lài)性途徑對(duì)腺苷三磷酸敏感性鉀通道產(chǎn)生抑制,進(jìn)而促使L型電壓門(mén)控鈣通道和非特異性陽(yáng)離子通道開(kāi)放,致使鈣離子內(nèi)流,促使鈣誘導(dǎo)的胰島素分泌增加,達(dá)到控糖效果[15-16]。② GLP-1 RAs屬于內(nèi)源性肽類(lèi)激素,可與胰腺β細(xì)胞特異性受體相互作用,提高腺苷酸環(huán)化酶活性,從而促進(jìn)胰島素的合成與分泌,減少內(nèi)源性葡萄糖的生成。③ GLP-1 RAs還可降低胃排空的速率,并可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),通過(guò)抑制食欲、減少攝食量的方式減少葡萄糖的攝入,進(jìn)而控制血糖水平[17-18]。

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理特征,其是指靶組織與器官在正常胰島素水平下無(wú)法產(chǎn)生有效的協(xié)同降糖反應(yīng)[19]。相關(guān)研究[20]報(bào)道,胰島素抵抗可通過(guò)改變血脂水平、抑制一氧化氮的合成與釋放等作用機(jī)制,加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程,進(jìn)而增高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),機(jī)體持續(xù)高血糖產(chǎn)生的血紅蛋白非酶糖基化產(chǎn)物可直接作用于紅細(xì)胞膜,降低其穩(wěn)定性、流動(dòng)性并造成血管壁損傷,促進(jìn)高凝狀態(tài)的發(fā)生[21]。高凝狀態(tài)和紅細(xì)胞變形能力的減弱進(jìn)一步造成血液流動(dòng)性變緩,缺血、缺氧狀態(tài)下紅細(xì)胞聚集,造成局部微循環(huán)灌注障礙,促使病情進(jìn)展[22]。ZHOU J Y等[23]在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), GLP-1 RAs可通過(guò)增加脂肪酸氧化、抑制炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)骨骼肌適應(yīng)性散熱等多種途徑改善2型糖尿病小鼠的胰島素抵抗情況。本研究結(jié)果顯示,研究組治療后FINS、HOMA-β顯著高于對(duì)照組, HOMA-IR、EAI、HCT、EDI、PV均顯著低于對(duì)照組,提示達(dá)格列凈聯(lián)合GLP-1 RAs可改善2型糖尿病的胰島素抵抗,調(diào)節(jié)血脂及血液流變學(xué),與馬剛等[24]部分研究結(jié)果一致。在慢性高血糖與胰島素抵抗作用下,可致使紅細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶活性降低或表達(dá)減少,糖化血紅蛋白增多,膜蛋白糖基化、膜脂質(zhì)含量上升,造成紅細(xì)胞聚集增加、紅細(xì)胞正常形態(tài)改變及順應(yīng)性降低。紅細(xì)胞聚集性增加會(huì)導(dǎo)致血液黏滯性上升,從而誘發(fā)全血及血漿黏度升高等血液流變學(xué)變化。由此推測(cè)達(dá)格列凈聯(lián)合GLP-1 RAs改善2型糖尿病的血液流變學(xué)的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)胰島素抵抗、降低血糖水平相關(guān),但其具體作用機(jī)制仍需開(kāi)展進(jìn)一步的研究。

降糖藥長(zhǎng)期服用可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加、低血糖、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng),其中體質(zhì)量增加與胰島素敏感性增強(qiáng)或體內(nèi)胰島素濃度過(guò)高有關(guān),導(dǎo)致葡萄糖向脂肪、糖原等轉(zhuǎn)化。本研究結(jié)果顯示,研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.76%, 與對(duì)照組的9.80%相近,提示二藥聯(lián)合治療2型糖尿病并未增高不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,達(dá)格列凈聯(lián)合GLP-1 RAs(利拉魯肽)治療2型糖尿病的療效確切,可有效調(diào)節(jié)患者糖脂水平,緩解胰島素抵抗,改善血液流變學(xué),且安全性較好。