基于腦-腸互動觀點探討解郁復(fù)胃散對功能性消化不良的療效及機制

于紅梅, 李 堃, 季 瑜, 田祖成, 梅 莉, 葛 飛

(揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬海安市中醫(yī)院, 1．神經(jīng)內(nèi)科, 2．消化內(nèi)科, 江蘇 海安, 226600)

功能性消化不良(FD)作為常見的慢性病,臨床主要表現(xiàn)為上腹痛、脘腹痞滿、餐后不適、噯氣、口干口苦,部分患者伴有急躁易怒、燒心反酸等癥狀[1], 但各項檢查未見陽性結(jié)果。研究[2]表明FD的發(fā)生可能與腦-腸軸、焦慮或抑郁、胃腸道感染等有關(guān)。目前,西醫(yī)臨床治療FD以5-HT4受體激動劑、多巴胺受體拮抗劑、胃動素受體激動劑等藥物治療為主,但這些藥物長期使用后效果并不理想,且存在一定的副作用。羅馬Ⅳ診斷標準對FD主要癥狀未進行更改,可分為上腹痛綜合征和餐后不適綜合征[2], 與中醫(yī)的“胃脘痛”“胃痞”相對應(yīng)。2017年中國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會發(fā)布《功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[3], 為中西醫(yī)治療FD提供了指導(dǎo)意見。海安市中醫(yī)院名老中醫(yī)在傳統(tǒng)經(jīng)方基礎(chǔ)上加減研發(fā)院內(nèi)制劑解郁復(fù)胃散,臨床療效顯著且服用方便[4-5]。本研究在評價解郁復(fù)胃散療效的同時檢測患者治療前后血清腦腸神經(jīng)遞質(zhì)水平變化,募集部分治療后志愿者行胃鏡檢查并取胃黏膜組織開展病理及免疫組化分析,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入海安市中醫(yī)院門診2019年8月—2022年8月收治的慢性FD患者68例,研究過程中脫落2例,將余下66例患者隨機分為2組,每組33例。對照組患者年齡18～79歲,平均(41.88±4.90)歲; 病程3.5～16.0個月,平均(3.78±0.95)個月; 男14例,女19 例。治療組患者年齡20～76歲,平均(42.65±3.87)歲; 病程3.6～15.0個月,平均(3.49±0.87)個月; 男16例,女17例。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得海安市中醫(yī)院倫理委員會批準,審批號為海中醫(yī)倫理HZYLL2019[003]號,患者有隨時退出實驗的權(quán)利,實驗前均簽署知情同意書。

1.2 相關(guān)研究標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準: 參照《功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[3]。① 主要癥狀包括餐后飽脹不適感或早飽感,上腹痛或上腹燒灼感,噯氣、惡心伴上腹脹氣,以上癥狀持續(xù)4周以上,或近半年持續(xù)性或非持續(xù)性出現(xiàn)上述癥狀3個月及以上。② 影像學(xué)檢查及理化檢查未見異常。③ 無器質(zhì)性、代謝性、系統(tǒng)性疾病史。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準: 依據(jù)《功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[3]中肝胃不和型的診斷標準。(1) 主癥: ① 兩脅串痛,情志不遂可加重或誘發(fā); ② 胃脘痞滿。(2) 次癥: 噯氣、口干口苦、燒心反酸以及急躁易怒4項。(3) 舌脈: 舌質(zhì)紅,苔白; 脈弦細或玄。2項主癥和1項次癥或1項主癥和2項次癥即可確診。

1.2.3 納入標準: ① 病程大于3個月者; ② 中醫(yī)證型屬于FD肝胃不和型者; ③ 輔助檢查未見代謝性、系統(tǒng)性、器質(zhì)性病變者; ④ 同意本治療方案者。

1.2.4 剔除標準: ① 胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性疾病者; ② 合并意識障礙或精神病者; ③ 有藥物過敏史者; ④ 連續(xù)使用影響體內(nèi)激素水平的激素、抗生素等藥物1周以上者。

1.2.5 脫落標準: 簽訂知情同意書后反悔或研究、隨訪不能按要求進行者。

1.3 方法

對照組給予多潘立酮(海南亞洲制藥,規(guī)格為10 mg/片×30片)治療,每次餐前0.5 h口服1片, 3次/d, 療程4周。治療組給予解郁復(fù)胃散制劑治療(袋泡茶劑, 10 g/袋, 蘇藥制字Z04000429), 方劑組成: 法半夏10 g, 厚樸10 g, 香附10 g, 木香10 g, 白術(shù)10 g, 蒼術(shù)10 g, 枳實10 g, 萊菔子10 g, 檳榔6 g。3次/d, 每次餐前0.5 h泡服1包,療程4周。治療期間避免使用激素、抗生素等影響腦-腸肽水平的藥物。

1.4 評價標準

1.4.1 療效判斷標準: 療效評價分為治愈、顯效、有效和無效。治愈是指癥狀、體征基本消失或完全消失,證候積分減少≥95%; 顯效是指癥狀、體征改善顯著,證候積分減少70%～<95%; 有效是指癥狀、體征好轉(zhuǎn),證候積分減少30%～<70%; 無效是指癥狀、體征加重或改善不明顯,證候積分減少<30%。證候積分采用尼莫地平法,總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候積分: 中醫(yī)癥狀評分依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6], 將兩脅串痛、胃脘痞滿、上腹不適、噯氣、燒心反酸、急躁易怒癥狀按輕重程度依次評定為0～3分,癥狀越重則積分越高。

1.4.3 血清腦-腸肽的檢測: 患者靜脈血抽取時間為治療前1 d和治療后1個月,抽取量5 mL, 在4 ℃下靜置0.5 h后以3 000 r/min離心15 min, 將上清液保存在-80 ℃冰箱中備用。患者血清胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)及5-羥色胺(5-HT)、P物質(zhì)(SP)水平采用ELISA法檢測,操作步驟嚴格按ELISA試劑盒說明書進行(南京翼飛雪生物科技有限公司,貨號: YFXEH00918、YFXEH00296、YFXEH00112、YFXEH00113)。

1.4.4 蘇木精-伊紅(HE)染色及免疫組化分析: 募集2組治療后志愿者(對照組為14例,治療組為13例),均接受門診胃鏡檢查并隨機取1處胃黏膜組織。將收集到的胃活檢組織包埋后切片, HE染色,在顯微鏡下觀察胃黏膜損傷情況。進一步處理切片,經(jīng)抗原修復(fù)后,采用人胃泌素17抗體(1∶50, 萊迪佳生物)、人胃動素抗體(1∶40, 武漢云克隆科技股份有限公司)孵育后,經(jīng)洗滌、二抗孵育,采用DAB染色分析。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率: 觀察治療前后2組患者皮疹、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組總有效率比較

治療組總有效率為90.91%, 高于對照組的69.70%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組總有效率比較

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療后,治療組兩脅串通、胃脘痞滿、上腹不適、噯氣、燒心反酸、急躁易怒癥狀積分較治療前降低,對照組僅有胃脘痞滿、噯氣的癥狀積分較治療前改善,且治療組兩脅串通、胃脘痞滿、上腹不適、噯氣、燒心反酸、急躁易怒癥狀積分均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分

2.3 2組治療前后血清腦腸神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療后, 2組血清5-HT、SP水平下降, MTL、GAS水平升高,且治療組血清5-HT、SP水平低于對照組, MTL、GAS水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后血清腦腸神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療組不良反應(yīng)包括腹瀉1例,惡心1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.06%(2/33); 對照組不良反應(yīng)包括皮疹1例,惡心2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%(3/33); 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組胃組織樣本病理及免疫組化結(jié)果比較

治療組和對照組部分患者中典型的胃活檢組織病理結(jié)果及GAS、MTL在胃組織中的表達情況。因為胃鏡并非FD復(fù)查的常規(guī)檢查項目,只能盡可能募集志愿者進行,盡管樣本數(shù)量有限,但可以發(fā)現(xiàn)2組患者治療前后胃組織病理均未見明顯病變,而治療組患者胃組織中的GAS和MTL陽性細胞數(shù)量及DAB染色深度要高于對照組。見圖1。

3 討 論

FD最新診斷標準的每章標題疾病中“功能性”一詞在羅馬Ⅳ版本中被刪除。DROSSMAN D A教授[7]認為,定語“功能性”會有局限性,用“中樞介導(dǎo)的腹痛綜合征”替換“功能性腹痛綜合征”概念更科學(xué),這樣就與腦-腸互動新觀點相一致。FD的病理生理機制復(fù)雜,目前公認的有精神心理因素[8]、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和胃腸動力異常等[9]。FD的發(fā)生發(fā)展與腦-腸互動密切相關(guān),腦-腸軸通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經(jīng)系統(tǒng)以及腸神經(jīng)系統(tǒng)等進行互動交流[10]。腦-腸互動障礙可能導(dǎo)致FD患者常見的上腹脹滿、腹痛、納差和焦慮抑郁等癥狀; 異常腸道信號也會反向傳導(dǎo)至關(guān)鍵大腦區(qū)域,最終增強疼痛、抑郁和焦慮癥狀。研究[11]表明FD患者血清中的腦-腸肽物質(zhì)水平發(fā)生變化,西藥及中醫(yī)藥方法均可通過調(diào)節(jié)5-HT、MTL、GAS及SP等腦腸神經(jīng)遞質(zhì)水平而改善FD癥狀。

5-HT是重要的腦-腸互動物質(zhì)[12], 具有調(diào)節(jié)胃部運動、胃酸分泌、胃部感覺等作用; MTL可促進胃蛋白酶分泌和胃腸運動; GAS與胃腸蠕動和平滑肌收縮密切相關(guān),可促進消化[13]; SP與胃腸痛覺緊密相關(guān)[14],其水平增高可引起腹部不適和腹痛癥狀,主要與內(nèi)臟敏感增加有關(guān)。對于FD患者,西醫(yī)治療包括根除幽門螺桿菌和(或)抑酸試驗是合理初始治療選擇,神經(jīng)調(diào)節(jié)劑可用于中重度癥狀的患者。近年來較為熱門的替代療法如認知行為療法和催眠療法被用于難治性FD的治療,可單獨使用或與藥物聯(lián)合使用。虛擬現(xiàn)實(通過3D視聽設(shè)備改善FD患者體驗)有助于改善FD全身癥狀,但總體療效一般且容易復(fù)發(fā)[15]。

在中醫(yī)理論中對腦和腸的理解要比現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的定義復(fù)雜得多。中醫(yī)整體觀念將藏象理論應(yīng)用到臟腑經(jīng)絡(luò)辨證體系中,認為腦腸上下相通、互相聯(lián)系形成腦-腸互動[16], “腦”失調(diào)可誘導(dǎo)腹脹、納呆、腹痛等癥狀,而“腸”的功能紊亂亦可導(dǎo)致焦慮、心煩等情志變化。肝胃不和、脾胃虛弱、痰濕內(nèi)阻等是FD的主要中醫(yī)因素。肝胃不和型FD的發(fā)病主要與情志不暢、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)等因素有關(guān)[17], 其中情志因素即是腦-腸互動的直接因素,最終可導(dǎo)致肝氣郁結(jié)、橫逆犯胃,與飲食不節(jié)及勞逸失調(diào)疊加影響,最終導(dǎo)致升降失調(diào)、肝胃不和,出現(xiàn)腹脹、胃痛等癥狀。部分中藥方劑能有效改善情志[18], 治法常以疏肝解郁、行氣健脾等辨證應(yīng)用。柴胡疏肝散和逍遙散是中藥調(diào)理情志的代表方劑, FD大鼠模型研究[19]表明,柴胡疏肝散主要活性成分具有調(diào)節(jié)血清中血管活性腸肽(VIP)、MTL等腦腸神經(jīng)遞質(zhì)的作用。

解郁復(fù)胃散的臨床長期應(yīng)用療效顯著,前期通過胃電圖檢查表明其具有雙向調(diào)節(jié)FD胃蠕動的作用[4]。本方中厚樸、半夏可降逆止嘔、消痞散結(jié); 香附、木香可疏肝解郁、行氣止痛; 蒼術(shù)、白術(shù)燥濕健脾; 枳實、檳榔、萊菔子可消食導(dǎo)滯、理氣通腑; 全方共奏疏肝解郁、健脾燥濕、降逆止嘔、行氣止痛、理氣通腑之功。本方劑服用后的不良反應(yīng)與西藥組相當(dāng),主要是部分患者對中藥口感不適,未影響治療,但袋泡劑服用方便,患者日常服用依從性高。研究[16]表明針灸可通過腦-腸互動調(diào)控顯著改善FD癥狀,但針灸患者往往難以長期堅持,考慮可以用于難治性慢性FD患者的聯(lián)合治療。

為深入探討腦-腸互動相關(guān)性,本研究團隊組織神經(jīng)內(nèi)科和消化科聯(lián)合開展了此次研究,對照組采取常規(guī)西藥多潘立酮治療,治療組采用自主研發(fā)制劑解郁復(fù)胃散治療。結(jié)果顯示,對照組在改善兩脅串痛、上腹不適、燒心反酸、急躁易怒等癥狀方面基本無效,而治療組各項臨床療效評價指標均優(yōu)于對照組。治療后, 2組患者血清5-HT、SP等腦腸遞質(zhì)水平顯著下降,而MTL、GAS水平均顯著升高,且以治療組變化更為顯著。免疫組化結(jié)果也提示,解郁復(fù)胃散可有效增加胃組織中GAS和MTL的表達,從而顯著提高其促胃腸動力的作用。治療組未增加不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示,在慢性肝胃不和型FD治療中,解郁復(fù)胃散優(yōu)于多潘立酮,其機制可能是調(diào)節(jié)腦-腸軸信號水平,進而干預(yù)腦-腸互動。