阿達木單抗治療強直性脊柱炎患者的效果及其對炎性反應及骨形成生物活性蛋白水平的影響

員曉佩 許 瑞 侯紅霞

河南省三門峽市中心醫院 1 藥學部 2 風濕免疫科 472000

強直性脊柱炎是脊柱的慢性進行性炎癥疾病,屬于多基因遺傳病,病變主要侵犯骶髂關節、脊柱關節、椎旁軟組織及外周關節,嚴重者可發生脊柱畸形和關節強直[1]。患者臨床可表現為腰背痛、脊柱強直、髖、膝或踝關節痛,隨著病情的進展,患者可發生駝背,部分患者還可有眼紅、眼痛、咳嗽、大小便失禁等關節外表現,嚴重影響患者身心健康[2]。非甾體類抗炎藥、抗風濕藥是臨床治療強直性脊柱炎的常用藥物,能夠在一定程度上抑制炎癥反應,緩解臨床癥狀,但仍有部分患者經充分治療后存在明顯癥狀,有待進一步改進治療方案。阿達木單抗屬是重組全人源免疫球蛋白單克隆抗體的一種,能夠調節骨代謝及炎癥反應[3]。基于此,本研究給予強直性脊柱炎患者阿達木單抗治療,并分析對炎性反應及骨形成生物活性蛋白水平的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年1月—2022年3月收治的89例強直性脊柱炎患者作為研究對象,采用抽簽法分組。對照組44例,男26例,女18例;年齡15～33(23.09±4.34)歲;病程2～10(5.70±1.91)年;骶髂關節CT分級:Ⅰ級21例,Ⅱ級13例,Ⅲ級7例,Ⅳ級3例;疾病分類:中軸合并外周關節型34例,中軸型10例。研究組45例,男30例,女15例;年齡15～32(22.61±4.63)歲;病程2～10(5.91±1.85)年;骶髂關節CT分級:Ⅰ級23例,Ⅱ級9例,Ⅲ級8例,Ⅳ級5例;疾病分類:中軸合并外周關節型32例,中軸型13例。兩組患者一般資料比較,無顯著性差異(P>0.05),研究可比。(1)納入標準:①符合強直性脊柱炎診斷標準[4];②入組前3周內未接受非甾體類抗炎藥治療;③患者知情且同意;④下腰背痛持續時間≥3個月;⑤認知功能良好,能夠配合治療。(2)排除標準:①經CT檢查,脊柱已經完全強直;②合并其他脊柱性關節疾病、免疫系統疾病或傳染病患者;③合并惡性腫瘤或重要臟器感染患者;④哺乳期患者及孕婦;⑤既往存在骶髂關節外傷史患者。

1.2 治療方法 對照組給予常規治療。來氟米特片(生產廠家:福建匯天生物藥業有限公司,國藥準字H20050175,規格:10mg)口服,10mg/次,1次/d;柳氮磺吡啶腸溶片(生產廠家:上海信誼天平藥業有限公司,國藥準字H31020557,規格:0.25g)口服,0.5g/次,2次/d,8周后調整為2次/d,0.25g/次。研究組在此基礎上增加阿達木單抗注射液(生產廠家:Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG,注冊證號S20160020,規格:40mg),皮下注射,1次/2周,40mg/次。兩組患者均治療30周。

1.3 觀察指標

1.3.1 脊柱功能:治療前1d,治療30周末,采用Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI)評分、Bath強直性脊柱炎功能指數(BASFI)評分、Bath強直性脊柱炎綜合評價(BAS-G)評分對兩組患者脊柱功能進行評估。BASDAI評分共5個條目,每個條目0～10分,總分50分,分值越高脊柱活動度越差;BASFI評分、BAS-G評分均為10個條目,每個條目0～10分,總分100分,分值越高脊柱功能越差。

1.3.2 炎性反應水平:治療前1d,治療30周末,采集兩組患者靜脈血3mL,應用酶聯免疫分析法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)水平。

1.3.3 骨形成生物活性蛋白水平:治療前1d,治療30周末,采集兩組患者靜脈血3mL,應用酶聯免疫分析法檢測血清骨硬化蛋白(SOST)、骨形態發生蛋白2(BMP-2)水平。

1.3.4 不良反應:記錄兩組不良反應發生情況。

2 結果

2.1 脊柱功能 治療后,研究組患者BASDAI評分、BASFI評分、BAS-G評分均低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者脊柱功能比較分)

2.2 炎性反應 治療后,研究組患者IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者炎性反應水平比較

2.3 骨形成生物活性蛋白 治療后,研究組患者SOST水平高于對照組,BMP-2水平低于對照組,差異顯著(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者骨形成生物活性蛋白水平比較

2.4 不良反應 對照組出現皮膚瘙癢3例、惡心嘔吐4例、轉氨酶升高2例。研究組出現皮膚瘙癢4例、惡心嘔吐3例、轉氨酶升高4例。兩組患者皮膚瘙癢、惡心嘔吐及轉氨酶升高發生率比較,無顯著性差異(χ2=0.001、0.001、0.156,P=0.975、0.975、0.693>0.05)。

3 討論

強直性脊柱炎是臨床常見的慢性炎癥性疾病,其病因不明,可能與遺傳、環境、細菌感染、免疫等因素有關[5]。本病起病慢且隱匿,患者早期可出現腰骶部鈍痛、晨僵,半夜痛醒翻身困難,隨著疾病的進展,疼痛可逐漸向胸部、頸部脊椎發展,嚴重影響患者生命健康。現臨床治療強直性脊柱炎患者多采用非甾體類抗炎藥、抗風濕藥,能夠在一定程度上改善腰背疼痛、關節腫脹等癥狀,但在改善患者骨代謝方面效果欠佳,亟待進一步改進治療措施。阿達木單抗是一種新型TNF-α拮抗劑,具有抑制炎癥因子釋放、調節骨代謝的雙重作用,本研究將其應用于強直性脊柱炎患者的治療中,取得良好效果。

強直性脊柱炎患者由于體內免疫功能紊亂,產生大量炎癥因子,而炎癥因子能夠促進巨噬細胞及成纖維細胞釋放金屬蛋白酶,損傷相關組織,加重患者病情[6]。TNF-α由巨噬細胞和單核細胞產生,是一種促炎細胞因子,水平過高提示機體炎癥反應嚴重[7];CRP指在機體受到感染或組織損傷時,血漿中急劇上升的蛋白質,是反映基于炎癥反應嚴重程度的特異性指標;IL-6是細胞因子的一種,由成纖維細胞、B淋巴細胞等細胞產生,水平升高提示機體存在炎癥反應。本文結果顯示,治療后,研究組患者BASDAI評分、BASFI評分、BAS-G評分及IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對照組,提示阿達木單抗聯合常規治療能夠有效改善強直性脊柱炎患者脊柱功能,減輕炎癥反應。常規治療中來氟米特是異噁唑類免疫抑制劑的一種,具有抗增殖活性,進入機體后能夠抑制二氫乳清酸脫氫酶生成,減輕因免疫功能紊亂誘發的炎癥反應,抑制關節組織的損傷;柳氮磺吡啶能夠于腸道中降解生成5-氨基水楊酸,從而發揮抗炎效果,減輕炎癥反應造成的關節損傷,減輕患者臨床癥狀[8]。但常規治療對TNF-α誘導的炎癥反應無直接作用,整體治療效果欠佳。而阿達木單抗能夠結合并阻斷TNF-α與p55和p75細胞表面TNF-α受體的相互作用,特異性抑制TNF-α表達細胞,同時該藥還能調控TNF-α誘導或調節的生物應答,降低血清炎癥因子水平,減輕炎癥反應對關節組織的損傷[9],協同常規治療,于不同靶點發揮抗炎效果,有效改善患者腰背疼痛、關節腫脹等癥狀,提高脊柱功能。

強直性脊柱炎患者由于滑膜出現炎癥性病變,可促使細胞因子生長,促使局部滑膜組織血管化,誘導滑膜細胞轉化為骨性細胞,進而形成骨贅增生、全關節骨化強直,加重患者病情[10]。BMP-2是體內誘導骨和軟骨形成的主要因子,刺激脫氧核糖核酸的合成和細胞的復制,促使間充質細胞轉化為成骨細胞,其水平過高提示患者存在骨質增生情況;SOST是一種骨形成的負調控因子,具有抑制骨形成的作用,能夠減輕患者骨質增生情況。本文結果顯示,治療后,研究組患者SOST水平高于對照組,BMP-2水平低于對照組,提示阿達木單抗聯合常規治療能夠有效改善骨形成生物活性蛋白水平。常規治療能夠在一定程度上調節免疫功能紊亂情況,降低炎癥反應水平,改善因炎癥反應誘發的骨細胞增殖,從而調節骨形成生物活性蛋白水平。但常規治療作用較為局限,治療效果尚存在一定提升空間。研究在此基礎上增加阿達木單抗,該藥能夠通過拮抗TNF-α,有效抑制局部炎癥反應,減輕炎癥因子誘發的骨代謝紊亂,抑制骨破壞和骨形成,調節病理性成骨[11],與來氟米特、柳氮磺吡啶發揮協同作用,有效改善其骨形成生物活性蛋白水平。本文結果顯示,兩組不良反應發生率比較,無顯著性差異,提示阿達木單抗聯合常規治療安全性較高。

綜上所述,阿達木單抗聯合常規治療能夠有效提高強直性脊柱炎患者脊柱功能,減輕炎癥反應,調節骨形成生物活性蛋白水平,且安全性高。本研究中主要不足在于,納入樣本為同一所醫院,有待后期大數據研究佐證。