淚小點周圍眼輪匝肌注射肉毒毒素治療干眼癥患者的短期隨訪研究

岳千秋 閆嘉紋 張沛沛

河南省舞鋼市人民醫院眼科 462500

干眼癥(Dry eye disease,DED)是指由任何原因引起的淚液質量或量異常或動力學異常,導致淚膜穩定性下降,并伴有眼部不適和眼表組織病變特征,常表現為眼疲勞、異物感及干澀感等癥狀[1]。據調查,我國DED患病率約21%～30%,且隨著年齡增大、隱形眼鏡使用增加及視頻終端發展,患病率呈逐年上升趨勢[2]。普拉洛芬滴眼液為目前治療DED常用藥物,雖可有效控制眼表炎癥反應,改善臨床癥狀,但停藥后癥狀易反復。因此,臨床期待能有更安全、單次效果更持久的方法來治療DED。肉毒毒素為大分子蛋白毒素,可通過減少神經末梢及神經肌肉連接處神經遞質乙酰膽堿釋放,引起化學性去神經作用[3]。現階段,肉毒毒素常被用于眼周除皺、眼瞼痙攣等,但其用于治療DED國內鮮有報道。鑒于此,本研究創新性嘗試將肉毒毒素及普拉洛芬滴眼液聯合應用于DED患者,從淚膜穩定性指標、臨床癥狀改善程度等方面分析聯合效果,以期為臨床治療提供思路。報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為前瞻性研究,并遵循隨機對照研究標準。選取我院2020年2月—2022年2月收治的84例DED患者,以隨機數字表法分為觀察組、對照組,各42例。對照組男26例,女16例;年齡22～58歲,平均年齡(35.74±4.28)歲;癥狀嚴重程度:輕度14例,中度21例,重度7例;BMI20.4～25.6 kg/m2,平均BMI(22.95±1.12)kg/m2。觀察組男24例,女18例;年齡22～56歲,平均年齡(34.57±4.15)歲;癥狀嚴重程度:輕度13例,中度20例,重度9例;BMI20.2～25.7 kg/m2,平均BMI(23.04±1.15)kg/m2。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經我院倫理委員會審核批準。

1.2 選擇標準 (1)納入標準:符合DED診斷標準[4],伴有視疲勞、流淚、異物感、畏光、燒灼感、疼痛、干燥感等,角膜熒光素染色陽性,乳鐵蛋白減少或液滲透壓增加;患者及家屬知曉本研究,并簽署知情同意書;可接受隨訪者;具有完全行為與認知能力;均為單眼。(2)排除標準:合并其他眼部疾病者,如角膜潰瘍、眼瞼痙攣、活動性角膜炎;溝通障礙;患有嚴重精神疾病;肝腎功能障礙及其他系統嚴重器質性疾病者;先天性無淚腺者;近6個月內注射肉毒毒素;對本研究相關藥物過敏者。

1.3 方法 對照組給予普拉洛芬滴眼液(國藥準字H20093827,山東海山藥業有限公司),1滴/d,4次/d,連續治療3個月。觀察組在此基礎上給予肉毒毒素(國藥準字S10970037,蘭州生物技術開發有限公司),取100 U肉毒毒素溶于4mL生理鹽水,對患眼施行局部麻醉,選取上眼輪匝肌內外側、下眼輪匝肌外側8～10個注射點,常規消毒后,以30G針頭注射器行皮下注射,回抽無血后,推注0.1mL肉毒毒素,每3個月注射1次。治療3個月后比較療效。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組臨床療效。治愈:干澀癥狀消失,基礎淚液分泌試驗(SIt)>10mm,裂隙燈顯微鏡檢查顯示完全正常;顯效:干澀癥狀顯著改善,SIt>5mm,裂隙燈顯微鏡檢查顯示顯著緩解;有效:干澀癥狀有所緩解,SIt<5mm,裂隙燈顯微鏡檢查顯示有所緩解;無效:未達上述標準。總有效率=1-無效率。(2)比較兩組臨床癥狀改善程度。由我院自制調查問卷,對眼睛干澀感、疲倦感、視物模糊及異物感等臨床癥狀進行計分,按照癥狀無、輕、中、重程度,以0、2、4、6分表示。(3)比較兩組染色和中央淚河高度(TMH)、淚膜破裂時間(BUT)、SIt。TMH:采用Keratograph 5M眼表綜合分析儀拍攝雙眼淚河圖像,并對瞳孔中央正下方淚河高度進行測量;SIt:取5mm×35mm濾紙,一端反折5mm,輕輕置于被檢者下瞼結膜囊中1/3交界處,另一端自然下垂,囑患者向下看,5min后取下濾紙,測濕長;BUT:采用Kerato-graph 5M眼表綜合分析儀,取坐位,雙眼平視前方,中心位點對準瞳孔,瞬目2次后維持睜眼狀態,系統首次BUT,即為BUT。(4)比較兩組維甲酸誘導蛋白6(STRA6)、白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。采集相應淚液,以酶聯免疫吸附法測定。(5)比較兩組不良反應,包括結膜充血、眼瞼皮膚炎癥、眼瞼皮膚瘙癢等。

2 結果

2.1 療效 觀察組總有效率為95.24%,高于對照組的80.95%(χ2=4.087,P=0.043<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 臨床癥狀改善程度 治療后,兩組干澀感、疲倦感、視物模糊、異物感評分低于治療前,且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善程度比較分)

2.3 淚膜穩定性指標 治療后,兩組TMH、BUT、SIt高于治療前(P<0.05);與對照組相比,觀察組治療后TMH、BUT、SIt上升趨勢更為明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組淚膜穩定性指標比較

2.4 炎癥指標 治療后,兩組STRA6、IL-1β、TNF-α水平低于治療前(P<0.05),且觀察組改善幅度大于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩炎癥指標比較

2.5 不良反應 治療期間,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.138,P=0.710>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

DED為淚膜及眼表疾病常見類型,近些年,隨著生活方式轉變以及信息技術和快速老齡化進程推動,其已成為我國嚴重公共衛生問題。相關研究指出,DED患者淚膜穩定損傷尤為明顯,由于瞼板腺功能障礙,使得淚膜穩定性下降,加快淚液蒸發,出現眼干、眼痛等[5]。現階段,臨床治療DED并無特效藥物,主要以改善眼部不適、保護視功能、恢復眼表正常解剖結構為主,普拉洛芬滴眼液為非甾體類抗炎藥,可從抑制炎癥反應、改善角結膜細胞功能等方面緩解DED癥狀,但僅限于改善臨床癥狀,難以徹底治愈,極易復發。現階段,如何提高DED治療效果已成為眼科臨床工作者關注焦點。

肉毒毒素是一種高效肌肉松弛劑,局部注射后,藥物會彌散于肌肉組織,并通過與乙酰膽堿相結合,抑鈣離子內流以及乙酰膽堿釋放,促使肌肉松弛麻痹,降低肌肉收縮能力。李芳芳等[6]研究指出,局部注射肉毒毒素A可麻痹眼輪匝肌,減輕下眼瞼對眼球壓迫,抑制眼表炎癥反應,進而促進角膜上皮及眼表炎癥修復。本研究通過對照發現,與單用普拉洛芬滴眼液相比,聯合肉毒毒素治療臨床癥狀改善更為明顯,TMH、BUT、SIt等淚膜穩定性指標明顯上升,總有效率提高,說明聯合淚小點周圍眼輪匝肌注射肉毒毒素能進一步促進DED癥狀恢復,增強淚膜穩定性,與Choi MG等[7]研究結果一致。其可能是由于局部注射肉毒毒素后,眼輪匝肌麻痹及肌肉收縮乏力導致瞬目時淚小管泵出淚液功能減弱,淚液排出減少,從而延長淚液滯留于結膜囊內時間;同時,下瞼張力降低,下淚小點未能貼緊淚湖,淚小點暫時性外翻,導致淚小管虹吸作用減弱,進而減少淚液排出。

炎癥反應及眼表改變等多個病理過程參與DED發生發展,已有相關研究證實,DED患者IL-1β水平明顯高于健康人群,其水平升高可抑制神經遞質釋放,減少淚液分泌,進而誘發DED[8]。TNF-α為DED關鍵影響因子之一,淚液中炎癥介質增加可破壞淚膜穩定性,加重眼表損傷。STRA6在角膜炎癥級新生血管生成過程中具有重要作用。本文結果顯示,觀察組治療后血清IL-1β、STRA6、TNF-α水平低于對照組。分析認為:下淚小點周圍注射肉毒毒素后,下瞼張力降低,眼球、眼瞼之間剪切力下降,減小眼瞼對眼球摩擦力,進而減輕結膜上皮、角膜微創傷及摩擦,抑制眼表炎癥反應;淚液中具有多種溶菌酶,隨著淚液滯留于結膜囊內時間延長,可進一步修復眼表和角膜上皮炎癥。另兩組不良反應發生率相似,提示淚小點周圍眼輪匝肌注射肉毒毒素聯合普拉洛芬滴眼液不增加不良反應,具有一定安全性。

淚小點周圍眼輪匝肌注射肉毒毒素治療DED效果顯著,可改善眼表炎癥,提升淚膜穩定性,有效緩解病情,安全可靠。由于樣本量有限,未根據DED病情程度進行系統分類,后期將依據病情程度,確定更加精細化、個性化注射劑量、頻率和濃度。