不同藥物組合治療兒童急性早幼粒細胞白血病隨機對照研究

王柯巖

河南省周口市婦幼保健院(周口市兒童醫院)小兒內科 466000

急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)屬于特異基因、染色體核型改變的急性髓系白血病,占據兒童急性髓系白血病的10%左右,其臨床表現為出血、血細胞減少,有10%～20%的患兒死于早期出血[1]。全反式維甲酸(ATRA)可抑制APL細胞特異性分化,三氧化二砷(ATO)可誘導APL細胞凋亡,但單純使用ATRA治療易出現骨髓抑制等不良反應,臨床常采用ATRA+ATO聯合治療,但接受靜脈ATO治療需較長住院時間,影響患兒生活質量。復方黃黛片屬于砷化合物,具有益氣活血作用,可抑制白血病細胞增殖,誘導細胞凋亡。為提高APL患兒治療效果,本文主要對比分析ATRA+ATO、ATRA+復方黃黛片在APL患兒中的臨床療效,為APL治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2021年12月本院收治的81例APL患兒為觀察對象,隨機分為對照組40例和研究組41例。對照組:男21例、女19例,年齡2～17(9.16±2.16)歲,體質量指數13～22(17.68±1.25)kg/m2。研究組:男26例、女15例,年齡2～16(9.03±2.27)歲,體質量指數12～23(18.04±1.37)kg/m2。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。研究經本院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準:符合APL診斷標準[2];首次確診;預計生存時間≥6個月;認知功能正常者;所有病例遵循知情同意原則。排除標準:合并其他白血病;對ATRA、ATO存在禁忌證者;合并其他血液系統疾病者;合并嚴重心、肝、腎功能障礙者;過敏體質者。

1.3 方法 對照組予以ATRA(山東良福集團制藥有限公司,國藥準字H20083494,規格:10mg)+ATO(北京雙鷺藥業股份有限公司,國藥準字H20080664,規格:5mg)治療,用法用量:第1～4周口服ATRA 25mg/(m2·d),連續服用14d,間歇14d。第5～12周靜脈滴注ATO,每次劑量為0.16mg/kg,1次/d,連續治療14d,間歇14d。研究組予以ATRA+復方黃黛片(天長億帆制藥有限公司,國藥準字Z20090788,規格:0.27g)治療,第1～4周ATRA治療方法同對照組。第5～12周口服復方黃黛片,10片/次,3次/d,連續服用14d,間歇14d。

1.4 觀察指標 (1)臨床療效[3]:顯效:臨床癥狀基本消失,早幼粒細胞≤5%,原粒細胞≤5%;有效:臨床癥狀改善,5%<早幼粒細胞≤20%,5%<原粒細胞≤20%;無效:未達到上述標準。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)比較兩組白細胞計數、早幼粒細胞比例、血液學緩解所需時間、凝血指標恢復正常所需時間。(3)比較兩組治療前后血脂代謝指標:總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。(4)凝血功能指標:分別于治療前、治療后采集所有受試者空腹外周靜脈血6mL,用離心機離心15min(3 500r/min)分離血清后置于-80℃冰箱保存。使用HISCL-5000超敏發光免疫分析儀(日本希森美康公司)檢測凝血酶—抗凝血酶復合物(TAT)、血栓調節蛋白(TM)、纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復合物(PIC)水平。(6)血清微小RNA-218(miR-218)、Bim-1水平:于治療前后采用Trizol試劑(美國Invitrogen公司)分別提取兩組血清總RNA,按照反轉錄試劑盒(北京天根生化)進行反轉錄,參照熒光定量PCR試劑盒(北京天根生化)進行擴增反應,并采用2-ΔΔCt法檢測miR-218、Bim-1、mRNA水平。(7)統計兩組不良反應:包括胃腸道不適、維甲酸綜合征、頭暈頭痛、關節酸痛。

2 結果

2.1 兩組療效比較 對照組顯效15例、有效17例、無效8例;研究組顯效22例、有效17例、無效2例。研究組總有效率為95.12%(39/41),高于對照組的80.00%(32/40),差異有統計學意義(χ2=4.278,P=0.039)。

2.2 兩組臨床指標比較 與對照組比較,研究組白細胞計數、早幼粒細胞比例降低,血液學緩解所需時間、凝血指標恢復正常所需時間縮短(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床指標比較

2.3 兩組血脂代謝指標比較 治療前兩組血脂代謝指標比較無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組TC、LDL-C、TG水平高于治療前,但研究組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組血脂代謝指標比較

2.4 兩組凝血功能比較 治療前兩組凝血功能比較無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組TAT、TM、PIC水平低于治療前,且研究組低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組凝血功能比較

2.5 兩組血清miR-218、Bim-1水平比較 治療前兩組血清miR-218、Bim-1水平比較無明顯差異(P>0.05)。治療后研究組血清miR-218水平高于對照組,Bim-1水平低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組血清miR-218、Bim-1水平比較

2.6 兩組不良反應發生情況比較 對照組胃腸道不適4例、維甲酸綜合征3例、頭暈頭痛3例、關節酸痛2例;研究組胃腸道不適2例、維甲酸綜合征1例、頭暈頭痛1例、關節酸痛1例。研究組不良反應總發生率為12.20%(5/41),低于對照組的30.00%(12/40),差異有統計學意義(χ2=3.871,P=0.049)。

3 討論

APL發病機制為染色體易位形成PML-RARα融合基因,可阻滯白細胞成熟障礙分化,引起髓系細胞分化、增殖、凋亡,并可加速早幼粒細胞病理性堆積,引起骨髓造血、凝血功能[4]。

ATRA可作用于PML-RARα融合基因,促進野生型PML、RAR基因功能恢復,減少凝血物質釋放量,但長期單獨使用ATRA存在維持時間短、耐藥性等問題,而ATO可促進ATRA與其受體融合,下調細胞凋亡相關蛋白表達,進而誘導APL細胞凋亡[5]。復方黃黛片屬于中藥制劑,其組成成分為青黛、雄黃、太子參、丹參,雄黃為君藥,具有祛濕解毒、化痰截瘧之效;青黛為臣藥,具有瀉火解毒、清熱涼血之效;丹參具有清心活血之效;太子參具有益氣補血、補腎健脾之效,諸藥合用共奏清熱活血、生血解毒之功[6]。現代藥理學認為復方黃黛片屬于砷劑,雄黃主要成分為四硫化四砷,丹參主要活性成分為丹參酮ⅡA,可影響白血病細胞增殖、凋亡,并可促進PML-RARα融合基因降解,促使早幼粒癌變細胞成熟,提高APL治療效果[7]。本文結果顯示,研究組總有效率高于對照組,白細胞計數、早幼粒細胞比例低于對照組,血液學緩解所需時間、凝血指標恢復正常所需時間明顯短于對照組,表明ATRA聯合復方黃黛片可提高療效,有效改善臨床癥狀。分析認為,ATRA+ATO可誘導APL細胞程序性凋亡,減少異常白細胞生成量,阻斷血管形成,其中ATRA可降解癌蛋白,ATO可特異性結合部分癌蛋白,促進APL細胞成熟,聯合應用可發揮協同作用[8]。ATRA+復方黃黛片治療方案可減少砷劑蓄積,促使每種藥物間歇期延長,以此避免產生耐藥性,復方黃黛片可增強ATRA對APL細胞的殺傷作用,促進APL細胞凋亡,進而達到增強療效目的[9]。同時本文結果顯示,治療后研究組TC、LDL-C、TG水平低于對照組,表明ATRA+復方黃黛片可糾正血脂代謝狀態。分析原因為復方黃黛片組方內有效成分可降低砷劑對機體產生的毒性。

APL患兒治療期間,若出現進行性白細胞增多、凝血障礙,可增加早期出血性病死風險,TAT、TM、PIC屬于血栓前狀態分子標志物,可反映早期出血性情況[10]。本文結果顯示,治療后研究組TAT、TM、PIC水平低于對照組,表明ATRA+復方黃黛片可改善APL患兒凝血功能,減少彌散性血管內凝血發生,降低出血性感染發生風險。miR-218可通過下調Bim-1表達抑制APL細胞增殖,并可促進細胞凋亡[11]。已有研究表明復方黃黛片可調節APL細胞生物學行為,但關于其具體機制尚未明確[12]。本文結果顯示,治療后研究組血清miR-218水平高于對照組,Bim-1水平低于對照組,而治療前后對照組血清miR-218、Bim-1水平比較無明顯差異。提示ATRA+復方黃黛片可能通過調控miR-218、Bim-1表達而發揮作用。同時本文結果發現,研究組不良反應總發生率低于對照組,表明ATRA+復方黃黛片治療方案對機體產生損害較輕,安全性更高。這主要是因為復方黃黛片可選擇性誘導殺傷白血病細胞,對正常肺臟組織的影響較小,且具有增效減毒作用。

綜上所述,與ATRA+ATO相比,ATRA+復方黃黛片用于APL患兒的療效更佳,可改善臨床癥狀、血脂代謝異常狀態,促進凝血功能恢復,減少不良反應發生,可能與調節miR-218、Bim-1表達有關。