自身炎癥性疾病患者合并COVID-19嚴重程度的早期預測指標探討

呂夢娜 李建斌 吳銳

作者單位：1南昌大學第一臨床醫(yī)學院（郵編330006）；2南昌大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科

作者簡介：呂夢娜（2002），女，本科在讀，主要從事風濕免疫疾病方面研究。E-mail：2415801387@qq.com

△通信作者 E-mail：tcmclinic@163.com

摘要：目的 探討血細胞比值及炎癥指標對自身炎癥性疾病（AIDs）合并新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）嚴重程度的預測價值。方法 148例AIDs合并COVID-19患者根據(jù)COVID-19嚴重程度分為輕癥組100例和重癥組48例。比較2組患者感染后24～72 h內的紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）和白細胞-C反應蛋白比值（LeCR）等指標差異；采用Logistic回歸分析AIDs合并COVID-19嚴重程度的危險因素；受試者工作特征（ROC）曲線評估各指標對AIDs合并COVID-19嚴重程度的預測價值。結果 重癥組ESR、CRP、血小板計數(shù)（PLT）、中性粒細胞-淋巴細胞比值（NLR）、血小板-淋巴細胞比值（PLR）、C反應蛋白-淋巴細胞比值（CLR）、C反應蛋白-白蛋白比值（CAR）、SII和血小板-白蛋白比值（PAR）高于輕癥組，平均血小板體積（MPV）、淋巴細胞計數(shù)（LYM）、白蛋白（Alb）和LeCR低于輕癥組（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，ESR升高是AIDs合并COVID-19嚴重程度的獨立危險因素，LeCR和SII升高是保護因素。ROC曲線分析顯示，LeCR對AIDs合并重癥COVID-19的預測效能優(yōu)于ESR和SII。結論 ESR、SII和LeCR是預測AIDs并發(fā)COVID-19疾病嚴重程度的有效指標。

關鍵詞：自身炎癥性疾??；新型冠狀病毒肺炎；預后；白細胞-C反應蛋白比值

中圖分類號：R593.2文獻標志碼：ADOI：10.11958/20231029

Early predictors of the severity of COVID-19 in patients with autoinflammatory diseases

LYU Mengna1， LI Jianbin2， WU Rui2△

1 The First Clinical Medical College of Nanchang University， the First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China; 2 Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Nanchang University

△Corresponding Author E-mail： tcmclinic@163.com

Abstract： Objective To investigate the value of blood cell ratio and inflammation index in predicting the severity of autoinflammatory disease （AIDs） complicated by corona virus disease 2019 （COVID-19）. Methods Based on the severity of COVID-19， 148 patients with AIDs combined with COVID-19 were categorized into two groups： the mild case group （n=100） and the severe case group （n=48）. Laboratory indicators， including erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， systemic immune-inflammation index （SII） and white blood cell to C-reactive protein ratio （LeCR）， were compared between the two groups within 24 to 72 h after infection. Logistic regression was used to analyze risk factors for the severity of AIDs patients with COVID-19. Receiver operating characteristic （ROC） curves were used to assess the predictive value of indicators for the severity of AIDs and COVID-19. Results ESR， CRP， platelet count （PLT）， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， platelet-to-lymphocyte ratio （PLR）， C-reactive protein-to-lymphocyte ratio （CLR）， C-reactive protein-to-albumin ratio （CAR）， SII and platelet-to-albumin ratio （PAR） were higher in the severe case group than those in the mild case group. The mean platelet volume （MPV）， lymphocyte count （LYM）， albumin count （Alb） and LeCR levels were lower in the severe case group than those in the severe case group （P < 0.05）. Logistic regression analysis indicated that elevated levels of ESR was an independent risk factor for the severity of COVID-19 in patients with AIDs， while increased levels of LeCR and SII acted as protective factors. ROC curve analysis demonstrated that LeCR was better than ESR and SII in predicting the severe of COVID-19 in AIDs patients. Conclusion ESR， SII and LeCR are effective indicators for predicting the severity of disease associated with AIDs and COVID-19.

Key words： autoinflammatory diseases; COVID-19; prognosis; leucocyte-to-C-reactive protein ratio

自身炎癥性疾病（AIDs）是一種由基因突變或家族遺傳引起的全身炎癥反應，通常在兒童時期發(fā)?。?-2］。研究表明，AIDs主要是細胞因子功能障礙導致的機體炎癥反應及組織損傷［3-4］，并與干擾素途徑、核因子（NF）-κB信號傳導和炎癥小體的激活有關［5-6］。多種風濕性疾病的發(fā)病機制與細胞因子相關，因此均歸入AIDs的范疇，如強直性脊柱炎、白塞病、痛風、結節(jié)性紅斑等［7］。盡早發(fā)現(xiàn)并控制病情，對于患者預后尤其重要。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種自限性的病毒感染性疾病，嚴重的COVID-19可導致急性呼吸窘迫綜合征、腎功能衰竭、血栓性并發(fā)癥、細胞因子風暴、多器官功能衰竭和死亡［8］。AIDs成人患者合并COVID-19的風險高于兒童，但相關研究尚不充分［9］。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞/淋巴細胞比（NLR）、血小板/淋巴細胞比（PLR）、淋巴細胞/單核細胞比（LMR）、C反應蛋白/淋巴細胞比（CLR）和C反應蛋白/白蛋白（CAR）是與全身炎癥相關并可能與COVID-19預后有關的指標［10-11］。本研究旨在探討血細胞比值及炎癥指標對AIDs合并COVID-19嚴重程度的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性納入2022年12月—2023年2月就診于南昌大學第一附屬醫(yī)院的AIDs合并COVID-19患者148例，其中男73例，女75例，年齡18～79歲，平均（41.26±14.40）歲。納入標準：（1）符合2022年自身炎癥性疾病診斷標準［7］。（2）經(jīng)實時逆轉錄聚合酶鏈式反應嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）核酸檢測或抗原檢測確診的COVID-19患者。（3）年齡≥18歲。（4）臨床資料完整。依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》［12］臨床分型標準，將輕型和普通型患者合為輕癥組100例，重型和危重型合為重癥組48例。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》進行，并已獲得南昌大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，倫理批準號：IIT［2023］臨倫審第045號。

1.2 資料收集 收集患者年齡、性別等基線人口學特征，實驗室常規(guī)檢查結果，包括紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血紅蛋白（Hb）、單核細胞計數(shù)（MON）、淋巴細胞計數(shù)（LYM）、中性粒細胞計數(shù)（NEU）、白蛋白（Alb）。于24～72 h內采集患者外周血細胞，使用邁瑞B(yǎng)C-5390CRP型和BC-7500CS型全自動血液細胞分析系統(tǒng)進行檢測。計算NLR、PLR、CLR、CAR、淋巴細胞計數(shù)/單核細胞計數(shù)（LMR）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII，血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)）、白細胞計數(shù)/C反應蛋白（LeCR）及血小板計數(shù)/白蛋白計數(shù)（PAR）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以[x] ±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析AIDs合并COVID-19嚴重程度分型的危險因素。采用Graph Pad Prism 9.5.1軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線，根據(jù)曲線下面積（AUC）評估診斷價值。雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料和臨床特征 2組性別比例、年齡差異無統(tǒng)計學意義。重癥組ESR、CRP、PLT、NLR、PLR、CLR、CAR、SII和PAR高于輕癥組，MPV、LYM、Alb和LeCR水平低于輕癥組（P＜0.05）。見表1。

2.2 AIDs合并COVID-19患者嚴重程度分型的危險因素 以疾病嚴重程度為因變量（輕癥組=0，重癥組=1），分別以ESR、CRP、PLT、MPV、LYM、Alb、NLR、PLR、CLR、CAR、SII、LeCR、PAR為自變量，進行單因素二元Logistic回歸分析，提示ESR、CRP、PLT、LYM、Alb、NLR、PLR、CLR、CAR、SII、LeCR和PAR可能是AIDs合并COVID-19嚴重程度的影響因素（P＜0.05），見表2。進一步多因素二元Logistic回歸分析結果顯示，ESR水平升高是AIDs合并COVID-19嚴重程度的獨立危險因素，LeCR和SII水平升高是保護因素，見表3。

2.3 ESR、SII和LeCR預測AIDs合并重癥COVID-19的效能 LeCR預測AIDs合并COVID-19患者不良預后的效能均優(yōu)于ESR、SII、WBC及CRP，見表4，圖1、2。

3 討論

COVID-19從感染發(fā)展為重癥并出現(xiàn)臟器損傷的病理基礎是炎癥風暴。其中SARS-CoV-2感染啟動機體的固有免疫系統(tǒng)，局部感染和肺組織的持續(xù)破壞導致免疫細胞及促炎細胞因子的聚集，激活適應性免疫［13］。病毒血癥的持續(xù)存在可能引發(fā)失調、過激的免疫反應并導致細胞因子風暴，因此反映炎癥和免疫狀態(tài)的循環(huán)生物標志物是COVID-19患者預后的潛在預測因子［14］。

本研究結果顯示，重癥組PLT高于輕癥組，MPV低于輕癥組。目前關于PLT與COVID-19嚴重程度的關系仍存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者PLT升高［15］，但其他研究發(fā)現(xiàn)危重COVID-19患者PLT降低與更嚴重的臨床結局相關［16］。因此，關于PLT與COVID-19嚴重程度的關系仍待探討。MPV的相關研究亦存在一定爭議。有研究表明，重癥COVID-19感染者MPV增高，其原因可能是SARS-CoV-2參與了血小板活化［17］；但另有研究認為，SARS-CoV-2可能通過破壞患者骨髓的造血功能間接影響MPV，MPV與感染嚴重程度呈負相關［18］，與本研究結果一致，但相關機制尚待探索。

有研究顯示，AIDs合并COVID-19患者ESR高于非AIDs患者［19］，ESR可作為預測重癥COVID-19的血清標志物之一［20］。但在臨床實踐中多種疾病引起的體內炎癥活動均可導致ESR升高，其診斷特異度較低。本研究結果顯示，ESR診斷的敏感度低，可能是由于COVID-19感染及患者自身炎癥性疾病的影響，ESR的異質性更高。另有研究發(fā)現(xiàn)，由COVID-19急性期反應引起的ESR變化在重癥患者中更為明顯，其可作為COVID-19嚴重程度的輔助預測指標之一［21］。本研究結果顯示，重癥組ESR顯著高于輕癥組，ESR是AIDs合并重癥COVID-19的獨立危險因素。目前由于ESR的特異性爭議較大，其對于疾病嚴重程度的預測價值仍有待探討。

研究表明，SII在COVID-19等多種疾病預后方面表現(xiàn)出一定的預測價值［22］。在全身炎癥中，NEU增高伴隨著LYM降低［23］，提示SII在預測AIDs患者合并COVID-19的預后方面具有一定潛力。有研究推測，SII較高的預測效力可能與PLT的持續(xù)增高有關［24］。本研究結果顯示，重癥組SII水平顯著高于輕癥組，單因素二元Logistic回歸分析顯示SII可能是AIDs合并重癥COVID-19的影響因素，但進一步多因素二元Logistic回歸分析顯示SII水平升高是保護因素。單變量分析只考慮SII對結果的影響，在這種情況下，較高的SII與AIDs合并COVID-19嚴重程度有關。然而，在多變量分析中表明，控制其他混雜因素，更高的SII可能標志著更強的免疫反應，在一定程度上防止嚴重疾病的發(fā)生。但由于該模型存在多種混雜變量，可能對結果產生一定影響。因此針對該指標的預測效力仍需進一步探討。

有研究顯示，重癥組患者LeCR較輕癥組顯著下降，通過β-葡聚糖增強免疫反應后LeCR上升，LeCR可以更好地監(jiān)測COVID-19患者的嚴重程度和死亡風險［24］。本研究結果顯示，重癥組LeCR顯著低于輕癥組，LeCR升高是AIDs合并重癥COVID-19的保護因素；ROC曲線分析結果顯示，LeCR預測AIDs合并COVID-19患者不良預后的AUC均高于ESR、SII、WBC及CRP。與上述研究結果一致?？紤]到各項指標在Logistic回歸分析中對模型整體的解釋能力，故本研究納入較多指標擬合模型進行回歸分析，但各指標間存在一定的共線性問題，需進行大樣本、多中心研究加以驗證。

綜上所述，ESR、SII和LeCR可用于預測AIDs合并COVID-19患者的嚴重程度及其預后，其中LeCR的預測價值較高。

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（2023-08-01收稿 2023-09-19修回）

（本文編輯 陳麗潔）