膽囊癌根治手術成功實施列線圖預測模型的建立和驗證

鄭康鵬 唐鑫國 徐琦 樊鈺亭 梁博 付曉偉 方路

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82160578）；江西省衛生健康委科技計劃項目（202210033）

作者單位：南昌大學第二附屬醫院肝膽外科（郵編330006）

作者簡介：鄭康鵬（1997），男，住院醫師，主要從事肝膽胰腺的臨床方面研究。E-mail：zkp2016140243@126.com

△通信作者 E-mail：fanglu@medmail.com.cn

摘要：目的 建立可預測膽囊癌（GBC）患者根治性手術成功實施的列線圖并進行初步驗證。方法 納入320例行手術治療（包括根治性手術、姑息性切除術、腹腔探查術和活檢術）的GBC患者。根據納入時間先后分為訓練集（235例）和驗證集（85例）。比較實施根治性手術和非根治性手術患者的臨床資料，多因素Logistic回歸分析影響GBC患者根治性手術成功實施的因素，并繪制列線圖預測模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線和校準曲線評價預測模型的區分度及校準度，應用臨床決策曲線（DCA）評估列線圖預測模型的實際效用。結果 單因素分析顯示，根治性手術組和非根治性手術組在體質量減輕、黃疸、高血壓、淋巴結轉移、體質量指數、血紅蛋白（HB）、白蛋白（ALB）、糖類抗原（CA）19-9、CA125、總膽紅素和直接膽紅素差異有統計學意義（P＜0.05）。將這11個潛在的預測因素在訓練集納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示無黃疸、高血壓、淋巴結轉移，HB、ALB升高，CA19-9降低是預測GBC根治手術成功實施的因素。根據Logistic回歸得到的6個獨立風險因素建立列線圖。在訓練組和驗證組中，列線圖的曲線下面積分別為0.901和0.822，模型具有良好的區分度。Hosmer-Lemeshow檢驗表明模型校準度良好（χ2=5.740，P=0.676）。模型校準曲線均接近理想曲線，表明觀察結果與實際結果吻合良好。DCA曲線顯示模型對臨床使用具有凈效益和良好的臨床實用性。結論 該列線圖可有效篩選適合根治性手術的GBC患者，減少預期根治性手術轉為姑息性切除或剖腹探查術的機會，增加患者手術獲益的可能性。

關鍵詞：膽囊腫瘤；列線圖；黃疸；高血壓；CA-19-9抗原；根治性手術；危險因素

中圖分類號：R735.8文獻標志碼：ADOI：10.11958/20231560

Nomogram construction and validation for predicting the possibility successful

implementation of radical surgery in gallbladder cancer patients

ZHENG Kangpeng， TANG Xinguo， XU Qi， FAN Yuting， LIANG Bo， FU Xiaowei， FANG Lu△

Department of Hepatobiliary Surgery， the Second Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China

△Corresponding Author E-mail： fanglu@medmail.com.cn

Abstract： Objective To develop a nomogram for predicting the successful implementation of radical surgery for gallbladder cancer （GBC）. Methods A total of 320 patients with GBC who underwent surgical procedures including radical surgery， palliative excision， abdominal exploration， and biopsy were enrolled in this study. Patients were divided into the training set （235 cases） and the verification set （85 cases） according to the time of inclusion. By comparing the clinical data of patients undergoing radical surgery and patients with non-radical surgery， multivariate Logistic regression analysis was conducted to analyze the prediction model affecting the successful implementation of radical surgery in GBC patients， and a column graph was drawn. Receiver operating characteristic （ROC） curve and calibration curve were used to evaluate the differentiation and calibration of the prediction model. Clinical decision curve （DCA） was used to evaluate the practical utility of the nomogram prediction model. Results Univariate analysis showed that there were significant differences in weight loss， jaundice， hypertension， lymph node metastasis， body mass index （BMI）， hemoglobin （HB）， albumin （ALB）， CA19-9， CA125， total bilirubin and direct bilirubin between the radical surgery group and the non-radical surgery group （P＜0.05）. These 11 potential predictors were included in the multivariate Logistic regression analysis in the training set， and results showed that no jaundice， hypertension， lymph node metastasis， elevated HB and ALB， and decreased CA19-9 were predictive factors for the successful implementation of radical GBC surgery. A nomogram was established based on 6 independent risk factors obtained by Logistic regression. In the training group and the verification group， the area under the curve of the nomogram was 0.901 and 0.822， respectively， and the model has good differentiation. Hosmer-Lemeshow test showed that the model was well calibrated （χ2=5.740， P=0.676）. The calibration curve of the model was close to ideal curve， indicating that the observed results were in good agreement with the actual results. The DCA curve showed that the model had a net benefit and good clinical practicability for clinical application. Conclusion The nomogram can effectively screen patients with GBC suitable for radical surgery， thus reducing the chance of conversion of anticipated radical surgery to palliative resection or exploratory laparotomy and increasing the likelihood of surgical benefits for patients.

Key words： gallbladder neoplasms; nomograms; jaundice; hypertension; CA-19-9 antigen; radical surgery; risk factors

膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）是一種高度侵襲性的膽道腫瘤，占所有膽道腫瘤的80%～95%，預后較差，5年生存率僅為5%［1］。其發病率具有區域性，東亞和南美洲（如印度和智利）的發病率高于其他地區［2］。GBC發病機制尚不清楚，可能的危險因素包括年齡、急性炎癥和結石病史等［3-4］。Glenn等［5］首先提出根治性膽囊切除術，將膽囊和肝十二指腸韌帶淋巴結一起切除，用于治療肝外膽道惡性腫瘤。隨后，Pack等［6］提出一種更積極的方法，將全右肝葉切除術與膽囊切除術結合起來治療GBC。GBC對放化療均不敏感，晚期GBC患者在接受新輔助化療后，只有隨后進行R0切除的患者才能受益［7］。因此，手術仍然是GBC的首選治療方法，及時、準確的根治性切除是唯一的治愈方法。盡管GBC容易侵犯鄰近器官并發生血液、淋巴及遠處轉移，但早期GBC患者根治性切除后可完全治愈，晚期患者適當的手術治療可延長生存期［8-9］。GBC患者是否可以接受根治性手術通常根據影像學檢查來評估，但預測準確度往往不理想，患者最終的手術方式大多取決于術中探查和臨床經驗，導致計劃的根治性手術變成姑息性切除、探查或活檢，增加了患者的痛苦并浪費醫療資源。目前列線圖預測模型已廣泛應用于臨床研究，本文將列線圖預模型與GBC患者根治性手術相結合，旨在為GBC患者設計個性化治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2023年1月南昌大學第二附屬醫院收治的320例因GBC行手術治療（包括根治性手術、姑息性切除術、腹腔探查術和活檢術）的患者。將2013年1月—2019年12月235例GBC患者作為訓練集。2020年1月—2023年1月的85例GBC患者作為驗證集。納入標準：病歷完整、經過手術治療和病理證實的GBC患者。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版TNM分期，以下情況被視為根治性切除術：（1）Tis和T1a分期接受單純膽囊切除術。（2）T1b期行膽囊切除+肝楔形切除（距膽囊2 cm以上）及區域淋巴結清掃術。（3）T2期膽囊切除+肝楔形切除（距膽囊2 cm以上）或Ⅳb期+Ⅴ段肝切除+區域淋巴結清掃術。（4）T3、T4期右半肝切除、右三葉切除或肝臟聯合其他臟器，實現R0腫瘤切除。非根治性手術：（1）姑息性切除術。標本的大塊切除或切緣陽性+膽道內外引流。（2）腹腔探查術。通過腹腔鏡觀察發現轉移，未行姑息性手術且未取活檢。（3）活檢術。通過腹腔鏡觀察發現轉移，未行姑息性手術且取得活檢。

1.2 資料收集 從醫院病歷系統中提取患者的臨床資料：性別、體質量減輕（入院近3個月體質量下降5%以上）、發熱、腹痛、黃疸、高血壓、糖尿病、膽囊結石、上腹部手術史、淋巴結轉移、年齡、體質量指數（BMI）。入院時指標：C反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板計數（PLT）、淋巴細胞百分比、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）19-9、CA125、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體、白蛋白（ALB）、總膽紅素、直接膽紅素、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）。

1.3 統計學方法 采用R 4.2.3和SPSS 25.0軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以[x] ±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon檢驗。計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析影響GBC根治性手術成功實施的預測因素，構建列線圖預測模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線和校準曲線評價預測模型的區分度及校準度，應用臨床決策曲線（DCA）評估列線圖預測模型的實際效用。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術情況 在訓練集中，101例（43.0%）行根治性手術，134例（57.0%）行非根治性手術，其中姑息性手術82例，腹部探查或活檢52例；在驗證集中，39例（45.9%）行根治性手術，46例（54.1%）行非根治性手術，其中姑息性手術29例，腹部探查或活檢17例。訓練集和驗證集行不同手術患者T分期情況見表1。

2.2 根治性手術成功實施的因素分析 單因素分析顯示，根治性手術組和非根治性手術組在體質量減輕、黃疸、高血壓、淋巴結轉移、BMI、HB、ALB、CA19-9、CA125、總膽紅素和直接膽紅素差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。將這11個潛在的預測因素在訓練集納入多因素Logistic回歸分析（因變量：根治性手術=1，非根治性手術=0；自變量：男=1，女=0；余分類變量是=1，否=0），結果顯示無黃疸、高血壓、淋巴結轉移，HB、ALB升高，CA19-9降低是預測GBC根治手術成功實施的因素，見表3。

2.3 列線圖的構建和驗證 根據Logistic回歸得到的6個獨立風險因素建立列線圖，見圖1。分數越高表明成功實施根治性手術的可能性越大。Hosmer-Lemeshow檢驗表明模型校準度良好（χ2=5.740，P=0.676）。ROC曲線顯示，在訓練集中，模型曲線下面積（AUC）為0.901，在驗證集中AUC為0.822，模型具有良好的區分度，見圖2。模型校準曲線均接近理想曲線，表明觀察結果與實際結果吻合良好，見圖3。DCA曲線顯示模型對臨床使用具有凈收益和良好的臨床實用性，見圖4。

3 討論

盡管醫療設備和手術技術在不斷改進，然而GBC的預后并未明顯改善。早期GBC患者可通過根治性手術徹底治愈；然而，早期患者沒有特異的臨床癥狀，缺乏有效的早期診斷指標［10］。多數GBC患者被發現時已處于疾病中晚期，通過術前評估，也難以確定這些患者手術切除的閾值，也給臨床醫生帶來困擾。因此建立一個可篩選GBC患者是否適合進行根治性手術的預測模型尤為重要。本研究表明，ALB、HB、CA19-9、高血壓、淋巴結轉移和黃疸是影響GBC根治手術的實施的重要預測因素，得到的列線圖可有效篩選適合根治性手術的GBC患者。無法接受根治性手術的GBC患者也可通過這些危險因素進行識別，以便及早選擇其他治療方法，使患者接受個性化治療。

本研究發現，黃疸是GBC根治手術實施的獨立預測因素，會降低GBC患者實施根治性手術的概率，這與Tran等［11-12］的研究相似，他們發現雖然黃疸會降低根治性手術的成功率，但并不是手術的禁忌證，部分黃疸患者在進行根治性手術后仍具有較長生存期，特別是當伴有低水平的CA19-9時。此外，高血壓也是GBC實施根治手術的獨立預測因素。既往研究表明，血壓升高與口咽癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌等癌癥的發病率呈正相關［13-14］，而使用β受體阻滯劑可能會抑制頭頸癌和乳腺癌侵襲［15-16］。但β受體阻滯劑的使用能否降低GBC的侵襲性，從而提高其實施根治性手術的概率尚未可知。

腫瘤標志物在腫瘤組織中表達更加活躍，是早期腫瘤的預測因素。CA19-9水平有助于GBC的診斷和預后評估［17］。本研究中，CA19-9是GBC實施根治性手術的獨立預測因子。既往研究表明，術前CA19-9水平與GBC的可切除性相關，當患者血清CA19-9水平在90～450 U/mL和>450 U/mL時，分別有94%和100%的GBC無法手術切除［18］。Liu等［19］還發現能夠進行R0手術切除的GBC患者CA19-9水平明顯低于不可切除GBC患者，說明CA19-9可作為評估GBC可切除性的輔助指標。

淋巴結轉移是GBC常見的轉移方式，也是影響GBC預后的獨立危險因素之一［20］。GBC主要有3條淋巴轉移途徑：左側經胰頭后方轉移至肝十二指腸韌帶，右側沿膽總管轉移至胰十二指腸淋巴結，以及直接向肝門轉移［21］。目前影像學檢查對于評估GBC淋巴結轉移的靈敏度欠佳，PET/CT和增強CT分別僅檢測到12%和24%的區域淋巴結轉移［22］。而年齡＜60歲和CA19-9水平可作為影像學檢查的補充，提高淋巴結轉移檢出率［23］。GBC的侵襲性取決于局部腫瘤擴散和淋巴結轉移的程度，而根治性手術的成功實施須保證區域淋巴結的清掃［24］。因此，淋巴結轉移可影響GBC根治手術成功實施的概率。

血清ALB水平是評價癌癥患者營養狀況的基本指標［25］。研究表明，血清ALB可以降低Rb蛋白的磷酸化，增強p21和p57的表達，從而抑制腫瘤細胞的增殖［26］。筆者推測，術前ALB水平較高的GBC患者可能會減緩疾病進展，從而提高手術切除的機會。此外，HB降低也被發現是預測實施GBC根治性手術的獨立危險因素。貧血是癌癥患者的常見病癥，其主要原因可能是惡性腫瘤引起炎癥可釋放多種炎性因子，導致促紅細胞生成素合成減少，從而導致HB降低［27］。患有低HB血癥的惡性腫瘤患者往往患有慢性低氧血癥，低氧環境的刺激可能會增加腫瘤細胞的生物侵襲性，從而導致腫瘤細胞早期擴散的可能性更高［28-29］，影響根治性手術實施。

綜上所述，本研究納入黃疸、高血壓、淋巴結轉移、HB、ALB和CA19-9這6個預測因素來建立列線圖。該模型可用于評估GBC患者成功實施根治性手術的概率，篩選適合根治性手術的GBC患者，輔助臨床醫生做出判斷。然而，本研究有一些局限性。首先，本模型基于單中心回顧性研究，導致了潛在的選擇偏倚。其次，本中心是三級GBC轉診中心，會收治大量中晚期患者，而早期患者較少。還需要大樣本、多中心研究來證實該模型的有效性。

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（2023-10-13收稿 2023-11-06修回）

（本文編輯 李志蕓）