替羅非班對心臟瓣膜置換術患者凝血纖溶系統的影響研究

王亞楠 王恒 王瑞娟 鄭曉娜 朱歡歡

（河南省鄭州市中心醫院 鄭州45000）

心臟瓣膜病是一種因心臟瓣膜狹窄或關閉不全所致的心臟疾病，一般是因先天性心臟發育異常或風濕性心臟病引起，目前臨床認為，此病發病與炎癥、黏液性病變、退行性病變及先天性心臟畸形等因素密切相關。因心臟負荷過重，此類患者臨床多存在心慌、氣短及疲倦表現，部分嚴重者還可能出現活動耐量降低，及夜間呼吸不暢或難以平臥[1～2]。人工瓣膜置換術為治療心臟瓣膜病的重要措施，但術中瓣膜類型選擇是影響手術療效及患者預后的重要因素。體外循環為心臟瓣膜置換術的重要輔助措施，但在實施體外循環后機體凝血、纖溶系統均會出現一定變化，當心臟恢復正常泵血時，此類患者心肌組織也極易出現缺血再灌注損傷[3]。對心臟瓣膜置換術患者實施積極抗凝管理對降低手術風險有重要意義。目前臨床主要將華法林作為心臟手術患者的常用抗凝藥，此藥抗凝作用強，但用藥期間需密切監測患者凝血功能[4]。替羅非班為一種非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，可通過競爭性抑制血小板活性而改善凝血功能，此藥已在多種心腦血管病患者的圍手術期抗凝治療中得到廣泛應用。本研究旨在觀察替羅非班對心臟瓣膜置換術患者凝血纖溶系統的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2023 年5 月鄭州市中心醫院接診的115 例心臟瓣膜病患者為研究對象，基于隨機對照原則將其分為手術組（57 例）和聯合組（58 例）。手術組男女例數分別為30/27；年齡58～72 歲，平均（65.22±5.17）歲；美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅱ級32 例，Ⅲ級25 例；二尖瓣關閉不全37 例，二尖瓣合并主動脈瓣病變20 例。聯合組男女例數分別為33/25；年齡60～70歲，平均（66.13±5.22）歲；NYHA 心功能分級Ⅱ級34 例，Ⅲ級24 例；二尖瓣關閉不全35 例，二尖瓣合并主動脈瓣病變23 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究已獲醫院醫學倫理委員會審核批準[編號：（2020）DXC-A-0214]。納入標準：均診斷為心臟瓣膜病[7]；均符合心臟瓣膜置換術治療指征且自愿接受手術治療；符合NYHA 心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級標準[8]；告知患者本研究目的與內容，簽署知情同意書。排除標準：伴惡性腫瘤者；伴有感染性癥狀或免疫功能異常者；伴有嚴重出血風險或凝血功能異常者；合并精神疾病或認知功能障礙者。

1.2 治療方法 手術組實施體外循環心臟瓣膜置換術治療，具體如下：予以常規氣管插管全麻后在胸骨正中處作手術切口，分離下腔靜脈、右下肺靜脈、右上肺靜脈、右肺動脈間組織，使右肺靜脈充分顯露，予以全身肝素化處理后，給患者建立體外循環，移除病變瓣膜并置入人工瓣膜后，常規止血，閉合胸腔閉合；針對有血栓形成的患者，術中需在心臟停搏后先進行取栓治療；針對二尖瓣關閉不全者，需待心臟復跳后實施二尖瓣成形術治療，并在心臟表面縫置臨時起搏器。術后第2 天開始抗凝治療，予以華法林鈉片（國藥準字H37021314）口服，每次3 mg，每日服藥1 次。定期監測國際標準化比值（INR），依據監測結果，按每次0.75 mg 調整服藥劑量，用藥期間需將INR 值維持在2～3[9]，使用生物瓣膜者術后需進行3～6 個月的抗凝治療，使用機械瓣膜者需終身進行抗凝治療。聯合組采用替羅非班配合治療：術前12 h 按10 μg/kg 負荷劑量靜脈注射鹽酸替羅非班注射液（國藥準字H20090328），3 min 內注射完畢，手術開始后按0.15 μg/（k·min）速率持續經靜脈泵入替羅非班至術后24 h，其余治療方法同手術組。

1.3 觀察指標（1）比較兩組血小板功能：采用INNOVANCE PFA-200 型血小板功能分析儀（國械注進20142225666）檢測血小板聚集率（PAgT）、血小板黏附率（PAdT），治療后PAgT、PAdT 越低越好。（2）比較兩組凝血功能：采集外周靜脈血2 ml，經離心獲取血清樣本，經酶聯生物酶聯免疫法檢測活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）。（3）比較兩組纖溶系統功能：采集外周靜脈血2 ml，經離心獲取血清樣本，經酶聯生物酶聯免疫法檢測D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）。（4）比較兩組炎癥介質水平：采集外周靜脈血2 ml，經酶聯生物酶聯免疫法檢測白細胞介素-6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（5）比較兩組不良事件發生情況：如消化道出血、腦出血、肺栓塞、心肌梗死等。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件分析處理數據，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血小板功能比較 兩組治療前血小板功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血小板功能均有上升，但聯合組治療后PAgT、PAdT均低于手術組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血小板功能比較（%，）

表1 兩組血小板功能比較（%，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.2 兩組凝血功能比較 兩組治療前凝血功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后APTT、PT、TT 均有下降，但聯合組高于手術組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組凝血功能比較（s，）

表2 兩組凝血功能比較（s，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組纖溶系統功能比較 兩組治療后纖溶系統功能相關指標均有上升，但聯合組的D-D、FIB、PAI-1 均低于手術組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組纖溶系統功能比較（）

表3 兩組纖溶系統功能比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組炎癥介質水平比較 兩組治療前炎癥介質水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后炎癥介質水平均有上升，但聯合組IL-6、CRP、TNF-α 均低于手術組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組炎癥介質水平比較（）

表4 兩組炎癥介質水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.5 兩組不良事件發生情況比較 聯合組不良事件發生率低于手術組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良事件發生情況比較[例（%）]

3 討論

心臟瓣膜置換術為治療心臟瓣膜病的常見術式，因心臟負荷過大、心輸出量降低，此類患者大多存在不同程度的心功能障礙，且由于心臟生理功能特殊，在心臟瓣膜置換術中常需為患者建立體外循環以暫時替代心臟泵血功能[10]。但實踐表明，建立體外循環后，心臟瓣膜病患者凝血、纖溶系統均會受到一定程度的損傷，凝血時間縮短，纖溶系統功能亢進，增加患者術后血栓形成風險，當體外循環停止、心臟恢復正常泵血后，患者發生心肌缺血再灌注損傷的風險也會明顯升高，因此在心臟瓣膜置換術患者圍手術期實施積極抗凝管理至關重要[11～12]。華法林為臨床常見口服抗凝藥，通過拮抗維生素K 而影響肝臟細胞凝血因子合成，起效迅速且作用時間長，但代謝率較低[13]。為降低患者出血風險，臨床常需在用藥期間對患者凝血功能進行持續動態監測[14]。

本研究結果顯示，兩組患者建立體外循環后均伴有不同程度的血小板活化表現，但聯合組治療后PAgT、PAdT 均低于手術組，提示替羅非班對抑制血小板活性具有一定的臨床優勢。體外循環會破壞血小板形態并減少血小板數量，使血小板大量黏附、集聚，出現血小板功能亢進表現。血小板活化后可進一步延長凝血時間、并激活纖溶系統功能，多數患者經體外循環心臟瓣膜置換術治療后面臨較高血栓形成風險[15～16]。替羅非班為一種可直接作用于血小板最終活化環節的血小板受體拮抗劑，對GPⅡb/Ⅲa 受體具有顯著抑制作用，可特異性作用于該受體，阻斷血小板聚集、黏附過程，對抑制血栓形成，延長凝血時間均有積極作用[17]。本研究結果顯示，兩組治療后凝血時間均下降，纖溶系統功能相關指標均上升，但聯合組治療后凝血時間短于手術組，D-D、FIB、PAI-1 指標水平均低于手術組。

術后感染為心臟瓣膜置換術患者常見并發癥，與機體炎癥活化密切相關，除積極糾正患者圍手術期凝血、纖溶系統功能，積極抗感染也是改善患者預后的重要手段[18]。替羅非班能對血小板糖蛋白表面受體產生一定的拮抗效果，抑制血小板交聯反應，可降低其富集風險。替羅非班還可參與血小板膜內三磷酸腺苷（ATP）能量代謝過程，降低ATP 利用率，有效阻滯血小板被異常激活，減輕血管內皮細胞損傷。降低內皮細胞下血小板沉積量也能有效避免組織損傷，避免因細胞裂解誘導的炎癥細胞因子富集或釋放[19～20]。本研究結果顯示，聯合組治療后各炎癥介質水平均低于手術組，提示替羅非班在產生顯著抗凝效果同時，還具有一定的抗炎作用。與張寧等[21]研究結果一致。本研究結果還顯示，聯合組出血性、栓塞性不良事件發生率均低于手術組，提示與傳統抗凝藥物相比，替羅非班還可降低心臟手術患者不良事件的發生風險。綜上所述，替羅非班輔助能有效抑制心臟瓣膜置換術患者血小板活性，改善凝血、纖溶系統功能，減輕炎癥反應，降低體外循環下心臟瓣膜置換術患者術后不良事件發生風險。