小劑量艾司氯胺酮復合瑞馬唑侖用于老年患者椎管內麻醉全髖關節置換術臨床觀察

宋 滿 李鳳娟 付春艷 劉 靜 韓簫笛 鄭孝振

河南大學第一附屬醫院麻醉與圍術期醫學科，河南開封 475000

社會老年人口占比越來越大，各種原因導致老年患者行全髖關節置換手術的也越來越多。由于老年患者常不同程度地合并心肺等慢性疾病，手術時常選擇椎管內麻醉，可以避免全身麻醉術后認知功能障礙發生和心、肺不良反應發生[1]。為避免患者術中緊張、恐懼、焦慮，提高滿意度，術中良好鎮靜十分必要。艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的一種拮抗劑，為氯胺酮右旋異構體，靜脈給藥起效快，在體內代謝迅速，術后蘇醒較快，副作用較少，可以很好地滿足老年患者手術的麻醉要求，但氯胺酮家族如果單獨用于鎮靜、鎮痛常會引起惡心、嘔吐及不自覺的體動反應和交感興奮，其臨床使用受到限制[2-3]。丙泊酚是臨床使用多年經典的短效鎮靜藥，可安全用于各個年齡階段麻醉患者有效鎮靜、輕微鎮痛，復合小劑量艾司氯胺酮可用于非插管麻醉中的鎮靜、鎮痛。苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型苯二氮?類藥物，具有起效快、時效短、在體內可被組織中的羧酸酯酶1水解為無活性的羧酸代謝產物經尿液排出，不依賴肝腎代謝、體內無蓄積及蘇醒迅速等特點，適用于老年患者[4-7]。本研究比較觀察小劑量艾司氯胺酮復合苯磺酸瑞馬唑侖和小劑量艾司氯胺酮復合丙泊酚在椎管內麻醉下老年全髖關節置換術應用效果，探討新型麻醉藥艾司氯胺酮和瑞馬唑侖聯合應用于腰-硬聯合麻醉下全髖關節置換術老年患者術中鎮靜安全性和有效性，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河南大學第一附屬醫院（本院）2022年3—12月擇期行單側全髖關節置換術的老年患者72例，根據隨機數表法分為對照組（P組，n=36）和觀察組（R組，n=36）。美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，納入患者性別不限，體重指數（body mass index，BMI）18～27 kg/m2。納入標準：①年齡65～75歲；②需擇期行單側全髖關節置換術；③溝通后同意選擇椎管內麻醉方法；④能耐受椎管內麻醉。排除標準：①有椎管內麻醉禁忌證；②對使用的麻醉藥物過敏；③術前合并神經系統或精神類疾病；④合并嚴重心臟疾病或呼吸疾病等。本研究通過本院醫學倫理委員會審核（2022-03-013），所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

P組采用艾司氯胺酮（名稱：鹽酸艾司氯胺酮注射液，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20193336，規格：2 ml∶50 mg）+丙泊酚（名稱：丙泊酚乳狀注射液，四川國瑞藥業有限責任公司，國藥準字 H20030115，規格：20 ml∶0.2 g），R組采用艾司氯胺酮+瑞馬唑侖（名稱：注射用苯磺酸瑞馬唑侖，宜昌人福藥業，國藥準字 H20200006，規格：25 mg/支）。所有患者術前禁食8 h，入室后開放上肢靜脈輸液通路，監測心率（heart rate，HR）、心電圖（electrocardiogram，ECG）、腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）、經皮動脈血氧飽和度（peripheral capillary oxygen saturation，SPO2），選擇左側橈動脈穿刺置管，監測有創動脈壓（invasive blood pressure，IBP）。取腰3-4（L3-4）椎間隙進行穿刺，穿刺成功后蛛網膜下腔注射0.5%等比重羅哌卡因10 mg（1%羅哌卡因1 ml+抽取患者腦脊液1 ml，共2 ml），硬膜外留置導管3～4 cm。調整麻醉平面，控制在胸8（T8）平面以下。術中常規面罩吸氧5 L/min。切皮前：P組靜脈注射丙泊酚0.5 mg/kg，后維持1.0～1.5 mg/（kg·h），靜脈泵注艾司氯胺酮0.05～0.1 mg/（kg·h）。R組靜脈注射瑞馬唑侖0.05 mg/kg，后維持0.1～0.2 mg/（kg·h），靜脈泵注艾司氯胺酮0.05～0.1 mg/（kg·h）。記錄入室時（T0）、平面固定后（T1）、靜脈滴注瑞馬唑侖或丙泊酚5（T2）、15（T3）、30（T4）、60（T5）min時的HR、IBP、SPO2和BIS值。記錄患者術中血管活性藥物使用情況、泵注藥物停止后蘇醒時間及術后不良反應的發生情況。手術過程中，麻醉醫生調節泵速維持BIS值在60～80，面罩常規吸氧，當SPO2＜90%時，予以增加吸氧流量、選擇托下頜、面罩輔助通氣、置入口咽通氣道等方式處理，同時調節鎮靜藥物泵注速度，必要時考慮停止輸注。按需追加硬膜外局部麻醉藥物，維持患者平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）的波動幅度不超過基礎值的20%。如MAP降低幅度大于基礎值的20%，靜脈注射麻黃堿5～10 mg，HR＜50次/min時靜脈注射0.2～0.5 mg阿托品。縫皮結束時停止藥物泵注，術后進行鎮靜程度評分，達出手術室指征后轉病房。

1.3 觀察指標

記錄T0～T5的HR、MAP、SPO2、BIS；記錄患者術中血管活性藥物使用情況；記錄停止泵藥至呼喚能睜眼應答時間（停藥蘇醒時間）；記錄術后惡心嘔吐、頭暈頭痛、認知功能障礙及蘇醒期躁動發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者的年齡、性別、BMI、ASA分級、手術時間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；R組患者停藥蘇醒時間短于P組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者術中不同時點HR、MAP比較

兩組T2～T5各時間點HR、MAP都在正常范圍，但R組較P組維持較高水平，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者術中不同時點HR、MAP比較（）

表2 兩組患者術中不同時點HR、MAP比較（）

注 HR：心率；MAP：平均動脈壓；1 mmHg=0.133 kPa

指標組別nT0T1T2T3T4T5 HR（次/min）R組3678.2±14.576.8±15.170.9±13.271.7±12.568.9±10.471.6±12.2 P組3677.6±12.377.3±14.766.1±10.565.6±11.164.8±11.365.8±11.7 t值0.3460.4227.2377.5518.1447.712 P值0.6520.473＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 MAP（mmHg）R組36103.4±12.897.3±13.595.1±11.594.4±15.295.8±16.396.6±12.1 P組36105.5±11.398.8±12.792.3±14.290.2±15.989.6±14.189.3±15.3 t值0.9650.8829.30311.52313.15212.705 P值0.4010.476＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 兩組術中血管活性藥物使用情況比較

R組麻黃堿、阿托品使用率低于P組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組術中血管活性藥物使用情況比較[n（%）]

2.4 兩組患者術中不同時點BIS、SPO2、Ramsay評分的比較

兩組T2～T5BIS值比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），R組SPO2較P組維持在偏高水平，差異有統計學意義（P＜ 0.05），兩組各時點Ramsay評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者不同時點BIS、SPO2、Ramsay評分比較（）

表4 兩組患者不同時點BIS、SPO2、Ramsay評分比較（）

注 BIS：腦電雙頻指數；SPO2：血氧飽和度；Ramsay：鎮靜評分

指標組別nT0T1T2T3T4T5 BISR組3697.6±2.198.1±2.272.5±10.573.2±12.172.1±11.573.4±11.8 P組3698.1±2.398.3±2.572.2±13.574.3±12.871.1±12.973.8±11.1 t值0.6520.54411.30516.10110.25814.633 P值0.3310.3790.1120.0980.1430.101 SPO2（%）R組3697.3±2.597.5±2.198.2±1.898.8±1.599.1±1.999.3±2.2 P組3698.1±2.397.6±2.695.5±4.696.3±3.595.1±3.895.7±4.4 t值0.3610.5725.3818.12511.40210.411 P值0.3430.135＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 Ramsay（分）R組362.0±0.02.0±0.03.0±0.03.0±0.04.5±0.04.0±0.0 P組362.0±0.02.0±0.03.0±0.53.5±0.04.0±0.04.0±0.5 t值--0.5390.6510.3320.287 P值--0.4110.2090.5030.624

2.5 兩組患者術后不良反應發生情況比較

兩組術中及術后不良反應的總發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），兩組均未出現蘇醒期躁動和術后認知功能障礙。見表5。

表5 兩組患者術后不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

老年患者常合并不同程度的心肺等慢性疾病，在行下肢手術時為避免全身麻醉術后認知功能障礙發生和心、肺不良反應發生，常選用椎管內麻醉或在超聲引導下的外周神經阻滯，但受到超聲技術和設備的影響，椎管內麻醉仍然是目前最為常用的方法，但椎管內麻醉術中患者易緊張、恐懼、焦慮[8-9]。為避免以上不利因素，提高患者安全性和滿意度，術中行鎮靜、鎮痛輔助十分必要，但老年患者對靜脈鎮靜鎮痛藥物都十分敏感，稍有不慎，易導致術中血流動力學波動，出現并發癥[10]。

艾司氯胺酮與氯胺酮一樣，同屬苯環利定衍生物，是目前臨床廣泛使用的一種新型麻醉鎮靜、鎮痛藥物，具有無呼吸抑制且有輕度興奮循環的特點。艾司氯胺酮為非競爭性的NMDA受體拮抗劑[11]，對NMDA受體的親和力和阿片μ受體的親和力都比氯胺酮更強，其麻醉鎮痛和催眠的強度是氯胺酮的2倍[12]。艾司氯胺酮起效快、時效短，用于麻醉鎮靜、鎮痛時可控性高。但單獨作為鎮靜劑和鎮痛劑的使用常可引起惡心、嘔吐、還會出現不自覺的體動反應及興奮交感神經，導致臨床使用受限[13]。

臨床廣泛使用的苯磺酸瑞馬唑侖是苯二氮?類鎮靜催眠藥，通過作用于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，抑制神經元、降低神經元的興奮性、減少機體活動、產生鎮靜和遺忘等[14]。在體內，瑞馬唑侖不依賴肝腎代謝，經血漿酯酶水解，其代謝產物唑侖丙酸無藥理活性，具有起效快、失效快、鎮靜恢復快等特性，對老年患者具有優勢[15-16]。

有研究表明，很多麻醉性鎮靜、鎮痛藥物獨立使用時，為了滿足手術鎮靜深度需要，使用劑量都有可能導致呼吸、循環抑制等不良反應[17]。艾司氯胺酮復合丙泊酚用于臨床已有較多報道，本研究對比觀察了小劑量的艾司氯胺酮復合瑞馬唑侖與小劑量艾司氯胺酮復合經典的鎮靜藥丙泊酚用于椎管內麻醉下老年患者髖關節置換術中的鎮靜和鎮痛效果，發現是安全有效的，相對于丙泊酚，瑞馬唑侖對呼吸和循環的抑制更輕，蘇醒更快。術中給予鎮痛鎮靜藥物期間，兩組患者鎮靜深度無明顯差異，但R組患者的血流動力學的穩定性明顯優于P組，兩組患者IBP均在正常范圍，這與艾司氯胺酮興奮了交感神經、增加心輸出量，提高HR，部分抵消了椎管內麻醉抑制交感和丙泊酚、瑞馬唑侖對循環的抑制相關[13，18]。但R組MAP較P組維持較高水平，更接近術前MAP，R組術中使用升壓藥和增快HR的藥物亦明顯少于P組，顯示了苯磺酸瑞馬唑侖較丙泊酚對循環的不良影響更小。

本研究同時發現在給予鎮靜藥物期間，兩組患者雖然BIS監測值都維持在60～80的鎮靜區間范圍，都有不同程度的呼吸抑制，但在呼吸穩定性方面R組要明顯優于P組。有研究表明[19-20]，艾司氯胺酮對通氣CO2的敏感性更高，對中度過度通氣和支氣管擴張的呼吸具有保護性作用，術中產生呼吸抑制的影響較弱。本研究中觀察到靜脈給予鎮靜藥后R組患者有輕微呼吸抑制，SPO2略有下降，經頭偏向一側，面罩吸氧得以改善。P組患者部分呼吸抑制較明顯，SPO2下降明顯，需要托起下頜，進行面罩加壓給氧或置入口咽通氣道處理才能改善。這與文獻報道[21]一致，瑞馬唑侖可能不直接抑制呼吸中樞，但可導致舌后墜造成上呼吸道梗阻，而丙泊酚可能直接抑制了呼吸中樞。因此，鎮靜期間常需進行吸氧，密切監測呼吸，必要時及時處理。

本研究結果顯示，在蘇醒期躁動、術后認知功能障礙等不良反應發生率方面，兩組均未明顯增加。各個時點鎮靜深度兩組無明顯差異，但R組停止泵注藥物至患者蘇醒時間明顯短于P組。可能因瑞馬唑侖在體內被組織中的羧酸酯酶1水解成無活性的羧酸代謝產物經尿液排出，不依賴肝腎功能代謝[22]，相對于肝腎功能常有不同程度減弱的老年患者代謝要快于丙泊酚。區錦輝等[23]研究表明，艾司氯胺酮可增加全腦血流量，有效改善顱內灌注，同時減少炎癥反應的發生[24]，有利于改善老年患者認知功能障礙。本研究中，兩組患者術后認知功能障礙均未發生。也有研究表明，瑞馬唑侖還能上調大鼠載脂蛋白E的表達，減少對術后認知功能的影響[25]。

綜上所述，小劑量艾司氯胺酮可以復合苯磺酸瑞馬唑侖用于椎管內麻醉老年患者髖關節置換術鎮靜，對呼吸、循環影響小，蘇醒快以及可控性高，可安全用于臨床該類患者。