基于“微生物-腸道-腦軸”理論探討中藥防治阿爾茨海默病的研究進展

邵 晶 陳紅霞 呂書勤

1.烏魯木齊市中醫醫院，新疆烏魯木齊 830000；2.新疆醫科大學第四臨床醫學院，新疆烏魯木齊 830000

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是中樞神經系統較為多見的一種退行性疾病，目前治療藥物也僅為對癥治療及延緩AD進展[1]。近年來有研究表明，腸道菌群的調節，與中樞神經系統疾病的變化有密切關聯。“腸道-腦軸”表示中樞神經系統和胃腸道神經系統之間的一種相互、連續的溝通狀態，研究證實，腸-腦的交互作用受腸道菌群的直接影響，從疾病的初期階段到發生嚴重的神經退行性變，以及從腸道到中樞神經系統，微生物群對大腦的影響極為重要，因此形成了“腦-內臟-微生物群軸”[2]。中醫藥可改變腸道菌群在結構、功能和代謝產物等多個方面的狀態，同時腸道菌群也能將中藥成分轉化為次級代謝產物，進而在目標器官上發揮其效用[3]。本文主要探討AD與腸道菌群之間的聯系，并以“腸道-腦軸”理論為基礎，對中藥在調節腸道菌群以預防AD的研究進展進行全面回顧，旨在為AD中藥的研發指明新的方向。

1 腸道菌群

腸道菌群為人體胃腸道微生物群落的統稱，其中包含病毒、真菌、細菌、古生菌等，它們相互制約，也相互依存，形成豐富的微生態體系。其生理作用包括幫助食物被消化和吸收、供應必要的營養成分以及調整免疫系統的功能等[4]。它們不但在消化、營養、免疫、炎癥等方面起至關重要的作用，且和肥胖、糖尿病等很多疾病的發生緊密相關[5]。近年來，腸道微生物群對中樞神經系統的影響也頗受關注，如AD和帕金森病等疾病，腸道微生物群在其發生發展中扮演的重要的角色[6]。有研究表明，調整腸道微生物的組成會影響大腦的發育和行為[7]。在生命初期，微生物群在腸道中的定植很可能是微生物群推動宿主神經元功能和行為形成并決定大腦發育與成熟的關鍵環節[8]。腸道微生物群在整個生命過程中，還能發揮對宿主大腦功能與行為的調節作用。

2 腸道菌群與“微生物-腸道-腦軸”

“腸道-腦軸”反映了中樞神經系統與胃腸道之間的相互交流的通路[9]。有研究指出，腸道微生物也參與腸腦軸的功能反應，其中，在腸道與大腦的信息交流中發揮著至關重要的作用，基于此提出了“微生物-腸道-腦軸”概念，表示胃腸道、腸道微生物和中樞神經系統之間相互溝通的豐富網絡[10]。大腦通過對腸道蠕動和分泌的調控，以及免疫和神經途徑對腸上皮細胞分泌黏液素的調節，可以改變腸道微生物的結構和成分[11]；腸道菌群有能力通過內分泌、免疫和代謝等多個途徑對中樞神經系統產生影響[12]；腸腦軸利用免疫通路、代謝通路、神經內分泌通路，三大途徑將大腦與腸道相連[13]，關系到內分泌系統、胃腸道、腸神經系統、自主神經系統、中樞神經系統、免疫系統、迷走神經。

3 腸道菌群與AD發病機制的相關性

AD的發病機制可能由較為復雜的多重因素誘導[14]，但其病理特征是腦細胞外神經元β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）異常沉積形成老年斑（senile plaques，SP）和由細胞內過度磷酸化的Tau蛋白組成的神經纖維的形成（neurofibrillary tangle，NFT）。以及突觸丟失、神經炎癥反應、線粒體功能障礙等[15]。近年來研究表明，腸道菌群可以通過推動Aβ沉積[16]、誘發神經炎癥[17]、血腦屏障通透性的破壞[18]及神經遞質的調節[19]等途徑致使AD的形成。

3.1 Aβ相關機制

Aβ是水解淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）后形成的多肽，其自我聚合能力較強。作為機體的正常代謝產物，Aβ在正常情況下的生成和降解處于相對穩定的狀態。當Aβ的生成過量或清除不足時，會導致不溶解的Aβ斑塊在大腦中積累，這是AD疾病發生的核心環節[20]。研究表明，腸道內傷寒沙門菌和金黃色葡萄球菌在腸道內可直接產生Aβ，然后通過胃腸道黏膜、血腦屏障等途徑進入大腦沉積，最終形成神經損傷，導致AD的發生[16，21]。當腸道的穩定性受到損害，腸道的防護屏障被打破時，由腸桿菌生成的Aβ能夠透過腸壁進入血液循環系統，加快腦部Aβ沉積的節奏，致使加速AD的進程[22]。Aβ42會推動腸道菌群的代謝產物脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）進入大腦神經元核，下調神經絲蛋白、突觸蛋白等神經元特異性成分，導致神經功能喪失，最終成為AD病態[23]。

3.2 神經炎癥

在AD的神經病理變化過程里，神經炎癥扮演著重要的角色[24]。活化的小膠質細胞與星形膠質細胞則為重要參與者[25]。腸道菌群的失調，大量的LPS和淀粉樣蛋白被釋放，它們是產生和調節促炎細胞因子信號通路的重要過程，腸道屏障被淀粉樣蛋白質破壞，形成細菌代謝產物易位，由血液循環作用于中樞神經系統，導致Aβ在大腦中錯誤折疊和積聚，誘導炎癥并使得小膠質細胞得以激活[26]。AD發生初期，被激活的小膠質細胞通過免疫反應保持大腦穩定環境、抑制炎癥和干預神經元恢復；當AD的病情進展，長期慢性炎癥、過度活化的小膠質細胞表達促炎因子，從而導致神經元損傷，形成神經退行性改變[27]。

3.3 血腦屏障（blood brain barrier，BBB）

BBB是指于血液和腦組織之間的一種動態形式，有如微生物、毒素等異物侵入腦組織，保持腦的內環境高穩定性、保護中樞神經系統的活動機能等功能。完善的血腦屏障功能有利于清除Aβ且阻斷外周Aβ的轉移和聚集進入腦內[28]。有研究顯示，AD患者血腦屏障受損是發病早期重要環節[29]，調控緊密連接蛋白的表達會破壞BBB的完整性，導致有害毒素從外周進入[30]，致使神經系統受損，導致AD的發生。研究表明，低劑量的青霉素治療是利用腸道微生物群的長期變化調節緊密連接蛋白的表達來保持小鼠血腦屏障的完整性[31]。證實正常腸道菌群與BBB完整性之間關系密切。

3.4 神經遞質

腸道微生物可通過合成并釋放神經遞質，擾亂中樞神經系統，影響認知和行為。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一種抑制性神經遞質，它由腸嗜鉻細胞分泌，是一種重要的胃腸道信號因子，在神經發育及突觸形成過程中極為重要[32]，超過95%的5-HT合成于腸道內，大腸埃希菌、腸球菌等在5-HT的合成中起至關重要的作用。有研究顯示，當胞外5-HT的水平上升時，它可以降低大腦中Aβ的積累，進而減少AD發生的風險[33]。更有研究顯示，AD轉基因小鼠腦內的5-HT有減少的趨勢[34]。無菌小鼠血液中5-HT水平含量比無特定病原體小鼠低60%左右。而無菌小鼠腸道菌群重建后，5-HT濃度明顯升高[35]。因此，腸道菌群的失調可能會擾亂腦內的神經遞質平衡，從而對大腦功能產生不良影響。

4 中醫藥調節腸道菌群防治AD

研究表明，中藥利用其多途徑多靶點的特點，干預腸道菌群組成，改善腸道微環境，調節中樞神經系統疾病的病理狀態，最終達到治療疾病的效果[36]。許多中藥單體、提取物和復方已被證明通過調節腸道微生物群（組成、多樣性、豐度等）來預防和治療AD。

4.1 中藥單體

有研究表明，利用石菖蒲水提取物治療3xTg-AD小鼠模型，能夠改變腸道菌群的結構，在小鼠模型的學習記憶能力方面有明顯改善[37]。巴戟天低聚果糖可緩解腦組織水腫、減少神經元凋亡，降低Aβ1-42表達，提升有益菌豐度、維持微生物群落的多樣性和穩定性，以達到通過改變腸道微生態去調節大腦生理功能的目的，從而有效緩解AD癥狀[38]。淫羊藿苷聯合三七總皂苷干預APP/PS1轉基因小鼠，AD組細菌多樣性最低，而淫羊藿苷聯合三七總皂苷治療組細菌多樣性比AD組高[39]。因此，淫羊藿苷聯合三七總皂苷可運用其調節腸道菌群的機制，改善AD所引起的記憶障礙。

4.2 單味中藥

在現代藥理學研究中，遠志是益智方中的常用中藥，在改善學習記憶能力方面效果頗佳。遠志中含有多種有益的成分，如遠志糖苷類和遠志皂苷類等，這些成分都可以針對AD的多個相關目標和代謝途徑發揮作用，它們主要是通過調整神經遞質、抗炎作用、抵抗氧化壓力以及減少大腦神經元死亡等方式來對抗AD的發生[40]。在治療AD的經典藥方里，石菖蒲被視為主要的藥物成分，它具有開啟心竅、喚醒意識、提高聽力和視力的功效，并常與遠志等藥物一同使用。在藥理學的研究中，石菖蒲及其有效成分被證明具有多種藥理效應，包括益智、抗抑郁、鎮靜和促進胃腸運動等[41]。石菖蒲和遠志是治療AD的經典藥對，兩者結合可以加大寧心安神，醒神益智的功效，實驗表明，石菖蒲、遠志聯合用藥可提高D-半乳糖誘導的AD大鼠腦組織SOD活性，降低AchE活性和 MDA含量，降低Tau磷酸化水平，減少神經原纖維纏結，提高大鼠認知水平[42]。

4.3 中藥復方

中藥復方及其制劑是中醫藥寶庫的精華。諸多經典名方和現代中藥復方制劑在防治AD方面有較好的成果，如黃連解毒湯、柴胡舒肝散等。Liu等[43]研究表明，治療AD的著名方劑黃連解毒湯可以改善Aβ1-42誘導的AD模型小鼠學習和記憶缺陷。王穎[44]研究發現柴胡疏肝散可以明顯提高APP/PS1模型小鼠學習和記憶能力。用柴胡疏肝散處理后，發現小鼠腸道菌群中梭菌屬、擬桿菌屬、羅氏菌屬的菌群均有所下降，逆轉了AD小鼠腸道菌群紊亂，減輕小鼠腦內老年斑的形成。張云龍等[45]研究顯示，解毒化瘀湯可改善AD小鼠模型的學習、記憶障礙。

5 結語與展望

隨著現代科學研究的不斷深化，“微生物-腸道-腦軸”的相互影響機制逐漸變得清晰，微生物腸腦軸與AD有著密切的關聯。首先要明確的是，AD能夠影響腸道微生物的數量和種類多樣性；再者，腸道中的微生物能夠通過多種方式，如減少Aβ的產生、降低神經炎癥的反應、調整血腦屏障和調整神經遞質等，來改變腸道微生物的組成，并調整微生物、腸和腦軸之間的相互作用，從而實現改善AD的效果。以上研究表明，中醫藥能夠通過針對腸道微生物群體的靶向作用，加入神經退行性疾病的發展過程，中醫遵循整體觀與辨證觀，中醫治療具有多靶點、多層次、多方位的特色。目前，中醫藥在AD的防治方面積累了豐富經驗。其優勢在于中醫藥有多靶點調節，且中醫藥的多成分具有相互協同作用，可以減少藥物的不良反應。至今，關于腸道微生物群與中醫藥在調控腸道菌群上的聯系，研究者們只進行了表面的探討，它們之間的因果關系還沒有得到充分的闡釋，并且還缺少深入的縱向研究驗證。總結來說，針對腸道菌群的中藥治療已經變成了AD疾病預防和治療的核心突破。深入研究中藥如何調節腸道菌群以及其背后的機制，將為AD的預防和治療提供新的研究方向和目標。