中醫調控巨噬細胞極化緩解潰瘍性結腸炎的研究進展

王 月 陸芝梅 李 蕾 呂碧君 陳 歡

云南中醫藥大學基礎醫學院云南省中西醫結合慢病防治重點實驗室，云南昆明 650000

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），目前病因未明，其發病機制與遺傳、環境、腸道微生物、免疫等多種因素有關[1]。亞洲地區發病率有明顯上升的趨勢，是一種難治的免疫相關性疾病[2-3]。UC主要表現為消化道炎癥反應，可伴有全身癥狀，病程較長，腸道病理改變明顯[4]。病理可見腸固有層丟失、杯狀細胞丟失、中性粒細胞浸潤等腸道炎癥性病變[5]。腸上皮損傷、免疫功能紊亂是UC發病的重要原因之一[6-8]。

巨噬細胞可分化為經典活化型（M1）和替代活化型（M2）巨噬細胞[9]，M1型分泌促炎因子和趨化因子，加劇炎癥的發展，M2型分泌抗炎因子，抑制和局限腸道炎癥[10]。謝彥媛[11]發現中藥能夠通過上調腸道中M2型巨噬細胞、下調M1型巨噬細胞的數量，明顯改善UC模型小鼠結腸損傷，修復腸黏膜屏障減輕腸道炎癥，這說明巨噬細胞極化在UC的發生發展中有重要作用。

1 巨噬細胞極化在UC發病中的作用研究進展

腸巨噬細胞是參與腸道免疫屏障的重要炎癥細胞，主要分布在黏膜上皮下層、集合淋巴結和筋膜層，能吞噬病原體，提呈抗原，分泌炎癥介質參與宿主防御[12]。巨噬細胞的兩種表型，即M1和M2，它們同時具有促炎和抗炎作用。這兩種巨噬細胞亞型之間的平衡在調節炎癥、損傷和組織修復過程中發揮著重要作用。M1巨噬細胞分泌CC趨化因子配體20（CC chemokine ligand 20， CCL20），白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α等促炎性細胞因子[13]；M2巨噬細胞分泌白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10），轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等抗炎細胞因子[14]。

腸上皮細胞（intestinal epithelial cell，IEC）是消化道黏膜的重要組成成分，在長期炎癥的刺激下可能導致上皮細胞脫落和異常增殖，不僅會進一步加重腸道炎癥，而且其過度增殖將導致腸癌[15]。通過調整巨噬細胞M1/M2的平衡，影響核因子κB（nuclear factor -κB，NF-κB），磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶（phosphatidylinositol 3 kinase /protein kinase B，PI3K/AKT），WNT等多個參與細胞增殖和凋亡的信號通路，推動腸道炎癥微環境的調節，緩解腸道黏膜層損傷和異常增生[16-18]。

2 UC治療的現狀

2.1 目前常用的UC治療藥物及治療手段

目前治療UC的藥物主要為非甾體類抗炎藥物、免疫抑制劑和生物制劑[19]。對于輕度至中度UC，通常使用美沙拉嗪、巴柳氮、柳氮磺胺吡啶等5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）類藥物；中度至重度UC[20]通常使用口服或靜脈注射皮質類固醇類藥物（潑尼松、布地奈德）或口服生物抑制劑（硫唑嘌呤、環孢菌素、他克莫司）等。部分患者需要進行外科手術：全直腸切除加回腸末端吻合術或回腸囊袋肛管吻合術[2]。長期用藥后的不良反應、停藥后復發、手術治療后預后不佳，使得臨床治療UC受到了極大阻礙。

2.2 中醫藥在UC治療中的研究進展

臨床研究[21]結果顯示，中醫藥在治療UC中表現出了良好的效果，能夠有效緩解UC的臨床癥狀、預防復發、提高患者生活質量、減少并發癥。目前中醫藥在臨床中常通過經典方劑、針灸、灌腸、穴位敷貼等方法治療UC，并在臨床治療中取得良好的治療效果[22]。

3 UC的病因病機

中醫認為該疾病多與飲食、情志、脾腎等關系密切[23]，發病初期主要與脾胃有關，發病機制主要為脾胃虛弱，五臟六腑功能失調，氣亂紊亂，濕熱壅滯，腸絡損傷等，久而久之，會累及腎臟，導致氣滯血瘀、寒熱錯雜等，故其治療要點為運氣健脾為先，再針對患者伴隨癥狀對癥下藥[24-25]。

中醫根據腹痛、腹瀉、黏液膿血便等消化道癥狀將UC其歸為“久痢”“腸澼”“泄瀉”“便血”的范疇，認為脾腎虛損不足是本病發生的基礎。徐景藩等[26-27]均認為UC與脾、腎、肝三臟關系密切，UC發病常以脾腎不足為本，氣機運行不暢、邪熱壅滯腸腑是疾病的主要病機。綜上所述，UC的病因病機和脾虛濕盛關系密切，以脾虛為本，濕熱為標，治療以清熱燥濕、健脾止瀉為主。

4 中醫藥對巨噬細胞極化調控

4.1 中醫對巨噬細胞極化的認識

M1/M2巨噬細胞在機體中有相互制約的關系，M1巨噬細胞加重炎癥反應，M2巨噬細胞抑制炎癥反應，為了維持機體內部免疫系統的穩定和應對外部病原刺激的反應，巨噬細胞的極化水平一直處于動態平衡之中，這種對立制約的關系與中醫學說中的陰陽平衡有異曲同工之妙[28]。

4.2 中醫藥調節巨噬細胞極化緩解腸道炎癥

在通過調節巨噬細胞極化平衡從而緩解病癥的治療過程中，首先應該明確當前患者的巨噬細胞極化失衡的方向，明確疾病病機所在，針對性地調節機體巨噬細胞極化方向。對于下痢黏液膿血便、肛門灼熱為主的UC實證患者，可通過清腸利濕、活血逐瘀等法抑制M1巨噬細胞極化，方選清熱行瘀湯等[29]。對于下痢稀薄，畏寒肢冷的UC虛證患者，則當溫中健脾、澀腸止瀉等法促進M2巨噬細胞極化，方選桃花湯合真人養臟湯等[30-31]。黃芩提取物通過抑制NF-κB途徑抑制巨噬細胞炎性體活化從而改善DSS誘導的UC鼠模型癥狀[32]；人參皂苷Rg1能通過調節M1 / M2巨噬細胞極化和腸道菌群組成來調控腸道免疫實現抗炎作用[33]；上述研究結果表明，中醫藥及其活性成分可通過調節巨噬細胞極化緩解UC炎癥反應。

5 小結與展望

目前尚無明確治療UC最佳方案，氨基水楊酸制劑、類固醇類藥物、免疫抑制劑是目前UC臨床的常用一線藥[19]，患者需要長期服藥，且這些藥物具有明顯副作用；UC發展至重癥時常進行外科手術治療，手術僅僅能夠緩解UC的癥狀、延緩病情的進展，無法從根本上逆轉病情或者治愈疾病，且多次手術可能造成諸多并發癥[34]。

目前通過調控機體自身免疫治療UC逐漸成為臨床上的熱點，巨噬細胞極化水平波動貫穿UC發病的發病早期到發病后期，其極化趨勢影響炎癥的發生和發展，調控其極化方向可以有效控制炎癥的發展進程，所以通過調控其極化方向可能有效治療炎癥相關疾病。

綜上所述，UC的發病原因復雜，是由多因素共同干預并長期影響導致，其中腸道固有免疫在發病中起重要作用，巨噬細胞極化是免疫系統應對該疾病非常重要的免疫應答反應。以上研究表明中醫藥及其活性成分在治療UC中具有良好的治療效果，具有患者依從性高、不良反應小、復發率低等優勢。中醫可能通過調控巨噬細胞極化緩解UC，為中醫藥在臨床治療UC在作用機制上提供了新途徑，通過調節巨噬細胞極化以及相關信號通路的方法治療UC將會有廣闊前景。