術(shù)前AAPR聯(lián)合CONUT評(píng)分對(duì)食管癌根治術(shù)后輔助化療患者預(yù)后的影響

高新英，燕蕾

1青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，泰安 271000；2青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院藥學(xué)部，泰安 271000

食管癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，其在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率和死亡率均保持在較高水平[1]。目前臨床中對(duì)于其的治療方案主要包括食管癌根治術(shù)等手術(shù)治療和術(shù)前或術(shù)后的輔助化療等。由于中晚期食管癌患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，單純的食管癌根治術(shù)無(wú)法徹底切除病灶，治愈率較低，多采用根治術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療的方式進(jìn)行治療。盡管有研究報(bào)道食管癌根治術(shù)后輔助化療可發(fā)揮較好的療效[2]。然而報(bào)道較少，其對(duì)于預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步探究。白蛋白/堿性磷酸酶比值（albumin/alkaline phosphatase ratio，AAPR）是指血清白蛋白水平與堿性磷酸酶水平之間的比值，其可以反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況和肝功能狀況，既往研究證實(shí)其與肝癌、腎癌、膀胱癌等惡性腫瘤的預(yù)后結(jié)局密切相關(guān)[3-5]。控制營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（controlling nutritional status，CONUT）評(píng)分通過(guò)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白及總膽固醇水平評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，既往被用于胃癌、卵巢癌等腫瘤的預(yù)后結(jié)局評(píng)估，具備良好的效能[6-7]。然而較少見(jiàn)到AAPR、CONUT 評(píng)分與食管癌的相關(guān)報(bào)道。基于此，本研究旨在探討AAPR 聯(lián)合CONUT評(píng)分對(duì)食管癌根治術(shù)后輔助化療患者預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021 年1 月至2022 年8 月于青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院行食管癌根治術(shù)患者100 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；行食管癌根治術(shù)及新輔助化療；既往未接受過(guò)食管癌相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心臟病、肝功能不全、腎功能不全等；合并其他惡性腫瘤；合并感染性疾病或出血性疾病。本研究的所有流程均符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

（1）術(shù)前AAPR 檢測(cè)：于次日清晨，采集空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min 的速度離心3 min，離心分離血清后通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白蛋白、堿性磷酸酶水平，血清白蛋白、堿性磷酸酶試劑盒均購(gòu)自北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司，儀器使用美國(guó)Multiskan 產(chǎn)全自動(dòng)酶標(biāo)儀，計(jì)算AAPR。

（2）CONUT 評(píng) 分[9]：包括血清白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和總膽固醇3 個(gè)指標(biāo)。其中血清白蛋 白≥3.5 g/dl 計(jì)0 分，3.0～＜3.5 g/dl 計(jì)2 分，2.5～＜3.0 g/dl 計(jì)4 分，＜2.5 g/dl 計(jì)6 分；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1600、1200～＜1600、800～＜1200、＜800 分 別0、1、2、3 分；總膽固醇≥180 mg/dl、140～＜180 mg/dl、100～＜140 mg/dl、＜100 mg/dl分別計(jì)0、1、2、3 分；總分為12 分，分?jǐn)?shù)越高則表示營(yíng)養(yǎng)狀況越差。

（3）治療方法：所有患者均接受食管癌根治術(shù)及淋巴清掃，術(shù)后行常規(guī)化療，方案包括：第1 日，75 mg/m2多西他賽（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052067，規(guī)格：0.5 ml ∶20 mg）靜脈滴注；第2～5 日，75 mg/m2順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021357，規(guī)格：20 mg）靜脈滴注，3 周為一個(gè)療程，共4 個(gè)療程。

1.3 隨訪和比較 所有患者從接受一線化療開(kāi)始持續(xù)隨訪1 年，記錄3 個(gè)月時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生情況，6 個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡情況，以及1 年生存情況。

（1）比較6 個(gè)月良好預(yù)后和不良預(yù)后患者的AAPR、CONUT 評(píng)分差異，分析AAPR、CONUT 評(píng)分對(duì)患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能。根據(jù)患者術(shù)后6 個(gè)月的預(yù)后結(jié)局，將復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡患者納入預(yù)后不良組，術(shù)后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡，恢復(fù)良好的患者納入預(yù)后良好組。

（2）比較不同水平AAPR、CONUT 評(píng)分患者的3 個(gè)月不良反應(yīng)發(fā)生率和1 年生存情況。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐和白細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)；AAPR、CONUT評(píng)分對(duì)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)效能采用受試者工作特征（ROC）曲線分析，采用MedCalc 軟件繪制曲線；采用GraphPad Prism 8 繪制生存曲線，差異性對(duì)比使用log-rank 檢驗(yàn)；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AAPR、CONUT 評(píng)分與不良預(yù)后的關(guān)系分析 不良預(yù)后與良好預(yù)后兩組的年齡、性別、BMI、臨床分期、病理分型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)后不良組的AAPR 小于預(yù)后良好組，CONUT 評(píng)分大于預(yù)后良好組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不良預(yù)后和良好預(yù)后的基線資料比較

ROC 曲線分析顯示，AAPR、CONUT 評(píng)分及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)不良預(yù)后的AUC 分別為0.781、0.807、0.892；AAPR、CONUT 評(píng)分的最佳截?cái)嘀捣謩e為0.59、3.05。見(jiàn)圖1、表2。

圖1 AAPR、CONUT評(píng)分預(yù)測(cè)6個(gè)月不良預(yù)后的ROC曲線

表2 AAPR、CONUT評(píng)分預(yù)測(cè)6個(gè)月不良預(yù)后的價(jià)值分析

2.2 不同水平AAPR、CONUT 評(píng)分患者的3 個(gè)月不良反應(yīng)發(fā)生率和1 年生存分析 以ROC 曲線AAPR、CONUT 評(píng)分的最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行分組：高AAPR（＞0.59）組54 例，低AAPR（≤0.59）組46 例；高CONUT 評(píng)分（＞3.05）組39 例，低CONUT 評(píng)分（≤3.05）組61 例。

（1）不同水平AAPR、CONUT 評(píng)分患者的3 個(gè)月不良反應(yīng)發(fā)生率：低AAPR 組和高CONUT 組患者的惡心嘔吐、白細(xì)胞減少等3 個(gè)月不良反應(yīng)發(fā)生率均更高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同水平AAPR、CONUT評(píng)分患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例（%）]

（2）不同水平AAPR、CONUT 評(píng)分患者的1 年生存分析：治療后1 年，100 例食管癌患者中，生存72 例，死 亡18 例，1 年生存率為72.00%。其中高AAPR 組生存44 例，死亡10 例，1 年生存率為81.48%，平均生存時(shí)間為（11.24±2.21）個(gè)月；低AAPR 組生存28 例，死亡18 例，1 年生存率為60.86%，平均生存時(shí)間為（9.58±3.82）個(gè)月；高AAPR 組的1 年生存率高于低AAPR 組（HR0.400，95%CI0.189～0.848，P=0.014）。

高CONUT 評(píng)分組生存23 例，死亡16 例，1 年生存率為58.97%，平均生存時(shí)間為（9.61±3.46）個(gè)月；低CONUT 評(píng)分組生存49 例，死亡12 例，1 年生存率為80.33%，平均生存時(shí)間為（11.06±2.29）個(gè)月；高CONUT 評(píng)分組的1 年生存率低于低CONUT 評(píng)分組（HR2.656，95%CI1.211～5.824，P=0.015）。見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 不同AAPR水平的生存曲線

圖3 不同CONUT評(píng)分的生存曲線

3 討論

隨著治療技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)以及術(shù)后的輔助化療等方案治療中晚期食管癌的療效也在不斷改善，然而其近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的不良結(jié)局發(fā)生情況仍有待改善。異質(zhì)性治療等因素均可能導(dǎo)致食管癌患者獲得較差的預(yù)后結(jié)局[10]。因此，預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后并及時(shí)干預(yù)對(duì)于改善其預(yù)后結(jié)局具有重要意義。

AAPR 是一種新型血清標(biāo)志物，其水平與肝癌、前列腺癌等惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，可在一定程度上反映炎癥反應(yīng)、免疫力及營(yíng)養(yǎng)狀況[11-12]。CONUT評(píng)分則通過(guò)分析血清白蛋白水平、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清膽固醇水平三項(xiàng)指標(biāo)，綜合評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，常被用于評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和預(yù)后，特別是在癌癥等疾病的輔助治療中[13]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組的AAPR 小于預(yù)后良好組，CONUT 評(píng)分大于預(yù)后良好組（P＜0.05）；AAPR、CONUT 評(píng)分及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)食管癌根治術(shù)后輔助化療患者預(yù)后結(jié)局的AUC 分別為0.781、0.807、0.892；高AAPR 組的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于低AAPR 組，1 年生存率高于低AAPR 組（P＜0.05）；高CONUT 評(píng)分組的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于低CONUT 評(píng)分組，1 年生存率低于低CONUT 評(píng)分組（P＜0.05）。這說(shuō)明AAPR、CONUT 評(píng)分能夠良好預(yù)測(cè)食管癌根治術(shù)后輔助化療患者的預(yù)后結(jié)局，并且AAPR 越高、CONUT 評(píng)分低的患者，其生存時(shí)間更長(zhǎng)、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低。究其原因認(rèn)為，AAPR 和CONUT 評(píng)分都是反映患者營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)。良好的營(yíng)養(yǎng)狀況有助于維持免疫系統(tǒng)的正常功能。較高的AAPR 可能反映了較高的白蛋白水平和較低的炎癥反應(yīng)，這可能有助于保持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定和正常功能。較低的CONUT 評(píng)分可能代表較好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和較少的炎癥反應(yīng)，從而有利于預(yù)后[14]。此外，也有研究認(rèn)為，良好的營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和治療反應(yīng)也有重要影響[15]。較好的營(yíng)養(yǎng)狀況可能提供足夠的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有助于維持正常細(xì)胞功能和組織修復(fù)，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤的抵抗力和對(duì)治療的反應(yīng)性。相反，較差的營(yíng)養(yǎng)狀況可能導(dǎo)致機(jī)體的代謝紊亂和免疫力下降，使得患者更容易出現(xiàn)治療不良反應(yīng)，獲得較差的預(yù)后結(jié)局。

綜上所述，術(shù)前AAPR、CONUT 評(píng)分對(duì)食管癌根治術(shù)后輔助化療患者的預(yù)后結(jié)局存在顯著影響，AAPR 越高、CONUT 評(píng)分低的患者，其生存時(shí)間更長(zhǎng)、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低。且術(shù)前AAPR 聯(lián)合CONUT 評(píng)分可良好預(yù)測(cè)食管癌患者治療后的預(yù)后結(jié)局。可為臨床中食管癌患者預(yù)后的評(píng)估提供參考。