中藥有效成分調節機體脂代謝作用的研究進展

楊玉濤，張冠宇，楊丹鳳，張永強，張 莉，武 帥，李 曦*，周玉枝

·綜 述·

中藥有效成分調節機體脂代謝作用的研究進展

楊玉濤1, 2，張冠宇2，楊丹鳳2，張永強2，張 莉2，武 帥2，李 曦2*，周玉枝1*

1. 山西大學中醫藥現代研究中心，山西 太原 030006 2. 軍事科學院軍事醫學研究院，天津 300050

脂質代謝作為機體重要且復雜的生命過程，對生命活動具有重要意義。脂代謝的紊亂可直接引發酮癥、脂肪肝、肥胖等代謝性疾病。中藥因多靶點、多途徑、不良反應相對較少等優點被廣泛應用于脂代謝方面的研究，且中藥在治療肥胖等與脂質代謝紊亂相關的疾病方面歷史悠久、臨床療效確切。通過對近年來中藥有效成分在調節脂肪組織結構和功能方面的研究進行整理歸納，為中藥藥理學研究及中藥的新藥開發、老藥新用提供新思路。

中藥；脂代謝；脂肪組織；脂肪細胞；丹參酮I；黃芩苷；小檗堿

全球疾病負擔報告顯示，近20年內代謝性疾病發病率均有所增加，對全球健康構成了極大威脅[1]，而代謝性疾病發病率與機體脂肪含量密切相關。脂肪組織不僅儲存、提供能量，而且可及時根據機體變化做出反饋，通過影響食物攝取、葡萄糖調節、炎癥反應等來調控全身能量代謝[2]，是內分泌系統的重要一環，在維持機體能量穩態的過程中扮演著重要的角色。

研究表明，利用藥物調節脂質生成、運輸和分解功能，改善脂質代謝紊亂，可作為防治代謝相關疾病的有效方法[3]。目前已發現多種中藥有效成分可影響脂代謝，改善脂肪代謝紊亂。本文根據中藥化學成分的結構類型，對近年報道的中藥有效活性成分調節脂肪細胞結構和功能的研究進行整理歸納，為中藥調節脂代謝相關研究、新藥研發、老藥新用提供思路。

1 脂肪組織類型、分布及功能

脂肪組織根據功能和形態的不同主要分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）。WAT根據分布位置不同分為皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，sWAT）和內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，vWAT）。其中，sWAT主要分布在腹部、臀部和大腿；vWAT圍繞著內部器官，主要在網膜、腸系膜、腹膜后等部位[4]。WAT具有儲能、隔熱、緩沖及分泌多種脂肪因子的作用[5]。BAT主要分布在成人頸部、鎖骨、縱隔、椎旁和腎周區域[6]，通過其含有的高密度線粒體和線粒體內膜上特異表達的解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）實現非顫栗產熱。此外，BAT也具有分泌脂肪因子功能。UCP1激活后，導致驅動三磷酸腺苷合成的電化學梯度短路產生解偶聯，將化學能以熱量的形式釋放，改變細胞內三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的值，提高代謝底物氧化速率[7]，同時加速脂質運輸，進而調節脂質代謝[8]。WAT受到某些外界刺激如寒冷、運動等影響時，會產生與BAT結構和功能相似的米色脂肪組織（beige adipose tissue，BeAT）[9]，該過程稱為WAT的棕色化，亦可用于促進脂肪代謝，調節能量平衡。

2 中藥有效成分在脂代謝方面的作用

中藥在治療各種疾病方面積累了豐富的實踐經驗，中藥多成分、多靶點的特點使其在防治疾病過程中發揮獨特的作用。目前，中藥在增強瘦素敏感性、調節脂肪代謝、提高基礎代謝和改善代謝疾病方面已有報道[10-11]，中藥有效成分可以對脂質吸收、脂質合成、脂質分解和脂質運輸等脂代謝環節發揮調節作用[12]，本文對近年來有關中藥有效成分與脂代謝的相關性研究進行梳理。

2.1 醌類化合物

醌類化合物根據結構的不同分為苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌及衍生物，其中菲醌和蒽醌及其衍生物生理活性較為廣泛，研究較多。菲醌主要分布于唇形科植物中，蒽醌主要分布在蓼科、豆科、茜草科植物中[13]。

2.1.1 丹參酮I、隱丹參酮 脂溶性菲醌結構的丹參酮是丹參中主要的有效成分，包括丹參酮I、丹參酮IIA、隱丹參酮等[14]，具有心臟保護、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等生理活性[15-16]。其中，丹參酮I可以上調高脂飲食誘導的肥胖小鼠BAT中PR結構域蛋白16（PR domain containing 16，PRDM16）表達。PRDM16作為轉錄輔激活蛋白激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑-1α（peroxisome proliferative activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α），進一步上調棕色脂肪特異基因、細胞死亡誘導DFFA樣效應物A（cell death-inducing DFFA like effector A，）、碘甲腺原氨酸脫碘酶2（iodothyronine deiodinase 2，）表達。還可通過上調PGC-1α逐級激活線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A，）、核因子E2相關因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）等誘導線粒體生物發生的相關基因，激活BAT。丹參酮I可增強小鼠胚胎成纖維3T3-L1細胞來源脂肪細胞的線粒體發生和脂肪酸氧化相關基因表達，誘導WAT棕色化，增加體內、外腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein kinase，AMPK）磷酸化[17]，進一步降低過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）水平，抑制脂肪生成[18]。

隱丹參酮可通過AMPKα、p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和Smad家族蛋白信號傳導，抑制小鼠胚胎成纖維C3H/10T1/2細胞脂肪生成，并促進線粒體生物發生，使C3H/10T1/2細胞分化為具有棕色脂肪細胞特征的脂肪細胞[19]。隱丹參酮還可通過AMPK/沉默調節蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）/PGC-1α信號通路減少紫外線輻射誘導的線粒體功能障礙，促進線粒體生物合成[20]。

2.1.2 大黃素 大黃素是一種天然蒽醌衍生物，存在于大黃、虎杖、蘆薈、決明子等中藥中，具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等作用[21]。大黃素可上調高脂飲食誘導的肥胖小鼠sWAT中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體超家族成員9（TNF receptor superfamily 9，Cd137），跨膜蛋白26（transmembrane protein 26，TMEM26）和T盒轉錄因子1（T-box transcription factor 1，TBX1）等BeAT標志物的表達，促進sWAT棕色化；提高BAT中UCP1，各種轉運蛋白脂肪酸轉運蛋白血小板糖蛋白4（platelet glycoprotein 4，CD36）和脂肪酸結合蛋白4（fatty acid-binding protein 4，FABP4）的水平，加速脂肪酸的運輸和消耗，增強高脂飲食小鼠BAT活性，特異性改變sWAT和BAT中甘油磷脂和鞘脂的質量分數，改善脂質代謝紊亂[22]。除了增加脂質消耗外，大黃素還可通過降低甾醇調控元件結合蛋白1（sterol regulatory element binding transcription factor 1，SREBP1）水平，下調其下游分子FASN表達，減少肝臟中脂肪的生成和積累[23]。11β-羥基類固醇脫氫酶1型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD1）作為氧化還原酶參與皮質醇和皮質酮轉換，在脂肪內高表達，被敲除后可以改善高血糖、高血脂，促進機體代謝[24]。大黃素作為11β-HSD1抑制劑可以抑制其在C57BL/6J小鼠脂肪中的活性，降低三酰甘油、總膽固醇水平，減輕體質量和sWAT的質量分數。綜上，大黃素具有改善代謝紊亂，治療代謝綜合征的潛在價值[25]。

2.1.3 貫葉金絲桃素 貫葉金絲桃素是貫葉連翹的主要有效成分，也是中成藥疏肝解郁膠囊中的組成成分，抗抑郁作用明顯，且不良反應小[26]。貫葉金絲桃素可以與肥胖群體脂肪組織中表達的二氫脂酰胺-乙酰基轉移酶結合，激活AMPK/PGC-1α/ UCP1途徑，上調高脂飲食誘導的肥胖小鼠、瘦素基因純合突變小鼠脂肪組織中的等產熱基因的表達，增加sWAT、BAT線粒體傳遞鏈蛋白豐度并提高機體耗氧量。停止干預3周后，小鼠體質量仍保持在相對穩定的平臺期，有較持久的抗肥胖作用。綜上，貫葉金絲桃素可以促使sWAT棕色化、激活BAT緩解肥胖引發的代謝紊亂[27]。

2.2 苯丙素類

苯丙素類化合物包括簡單苯丙素、木脂素、香豆素等多種天然芳香族化合物，多數研究表明該類化合物具有抗血管生成、抗病毒等生物活性[28]。

2.2.1 厚樸酚 厚樸具有廣譜抗菌、抗腫瘤、抗炎等作用，含有揮發油、生物堿等多種活性成分。其中最主要的活性成分是聯苯型木脂素厚樸酚、和厚樸酚[29]。在脂代謝方面，厚樸酚通過介導AMPK、PPARγ和蛋白激酶A（protein kinases A，PKA）途徑上調3T3-L1細胞中、、、棕色脂肪標志基因的表達促進3T3-L1細胞棕色化；同時，激活AMPK可抑制SREBP1轉錄活性使其靶基因等成脂標志物蛋白水平下降；增強肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1）、長鏈酰基輔酶A合成酶1、SIRT1脂肪酸氧化、線粒體生物發生標志物蛋白的表達。表明厚樸酚在抑制脂肪積累和合成的同時具有促進脂肪分解的能力。此外，厚樸酚還可以減少活性氧的產生和釋放，抑制3T3-L1細胞氧化應激的發生[30]。

2.2.2 和厚樸酚 和厚樸酚能夠抑制高脂飲食誘導的小鼠類固醇-酰基轉移酶1上調，下調CCAAT增強子結合蛋白α（CCAAT/enhancer binding protein α，C/EBPα）表達，減少脂肪生成；上調sWAT和vWAT中UCP1、CPT1、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）的表達，促進WAT棕色化[31]。和厚樸酚通過細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）提高3T3-L1細胞中UCP1、PGC-1α、PRDM16的表達水平誘導其棕色化，增加酰基輔酶A氧化酶1（acyl-CoA oxidase 1，ACOX1）、CPT1脂肪氧化相關蛋白水平；促進激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase，HSL）和圍脂滴蛋白磷酸化，促進脂質水解，維持代謝平衡[32]。

2.2.3 五味子乙素 五味子中木脂素類化合物占總成分質量分數的2%～8%，五味子乙素是其中的主要成分之一[33]，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、保肝等藥理作用[34]。五味子乙素通過抑制PPARγ、C/EBPα、FASN脂肪特異性調控因子的表達減少3T3-L1細胞脂質生成和積累，使HSL磷酸化，促進三酰甘油水解為甘油和脂肪酸，上調脂肪酸氧化標志基因、；增加AMPK磷酸化和產熱標志物UCP1、PRDM16、PGC-1α的水平，促使其棕色化，增加能量消耗，減少脂肪生成來改善脂質代謝[35]。五味子乙素可顯著增加高脂飲食小鼠體內PKA介導的HSL磷酸化，并降低三酰甘油、二酰甘油、一酰甘油水平，上調sWAT中、、超長鏈酰基輔酶A脫氫酶等脂質氧化基因表達，促進脂肪酸氧化，調節脂肪代謝[36]。

2.3 黃酮類化合物

黃酮類化合物是一類以C6-C3-C6為基本碳架的化合物，大多以糖苷的形式存在，根據結構分成多個亞型。黃酮類化合物已被研究證實具有抗腫瘤[37]、抗高血脂、抗氧化[38]、抗骨關節炎[39]的作用，黃酮醇類化合物主要有蘆丁、槲皮素、水飛薊賓等。

2.3.1 蘆丁 蘆丁作為一種天然黃酮苷類成分，易從豆科植物槐L.干燥花蕾中提取得到[40]，具有抗炎、抗氧化、鎮痛、保護神經的作用[41]，可治療毛細血管脆性引起的出血癥，目前已有成藥用于臨床。蘆丁可呈劑量相關性上調C3H/10T1/2細胞中產熱相關基因、、和線粒體生物發生相關基因、的表達；減少高脂飲食誘導的肥胖小鼠、瘦素受體基因純合突變小鼠體質量增加，增加其耗氧量。蘆丁作為一種SIRT1激活劑，可通過SIRT1/PGC-1α/Tfam信號通路，增加機體BAT活性，上調BAT中產熱相關基因、、，脂肪酸氧化相關基因、中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（medium chain acyl-CoA dehydrogenase，）的表達。還可以上調高脂飲食小鼠中sWAT的產熱基因、BeAT標志基因、線粒體生物標志基因的表達，促進sWAT棕色化[42]。此外，Hu等[43]研究發現蘆丁還可通過激活BAT顯著改善脫氫表雄酮誘導的大鼠多囊卵巢綜合癥引起的胰島素抵抗和卵巢功能障礙，為相關疾病的臨床治療提供一種新的選擇。

2.3.2 槲皮素 槲皮素作為一種黃酮醇類化合物，可由蘆丁經過胃腸道中的葡萄糖苷水解得到[44]。槲皮素可上調高脂飲食小鼠脂肪組織中產熱基因和線粒體生物發生基因的表達，促進腎上腺素能受體β3表達，并通過其下游PKA增加p38 MAPK磷酸化水平，進一步激活轉錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2）、環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化水平，激活多種靶基因轉錄；同時槲皮素還可通過調節AMPK提高SIRT1蛋白水平，促使PGC-1α去乙酰化，增加PGC-1α和UCP1的表達[45]。

2.3.3 水飛薊賓 水飛薊賓是菊科植物水飛薊(L.) Gaertn.的主要有效成分，具有保肝、抗腫瘤的作用。在細胞水平研究中，水飛薊賓以劑量相關性抑制3T3-L1細胞中FABP4、C/EBPα的表達，從而抑制其分化為成熟的脂肪細胞；在動物水平研究中，水飛薊賓通過激活AMPKα信號降低圍脂滴蛋白、FASN水平，抑制斑馬魚體內脂質積累[46]。蛋白組學研究發現水飛薊賓可以降低高脂飲食小鼠vWAT脂質合成和轉運相關蛋白的表達，上調還原型輔酶I的表達，改善線粒體功能障礙，增加能量消耗，進而改善體內脂質代謝[47]。水飛薊賓可以通過影響人脂肪組織間充質干細胞中SIRT1、PPARα、PGC-1α的表達，提高UCP1的水平。其在提高產熱功能促進脂肪細胞棕色化的同時還具有一定的抗炎作用，可降低脂肪組織中促炎因子TNF-α和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）表達，改善炎癥損傷導致的胰島素抵抗[48]。

2.3.4 黃芩苷 黃芩苷是從唇形科植物黃芩Georgi.的干燥根中提取分離得到的主要有效成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用[49]。Zhang等[50]研究發現黃芩苷可以通過增加靜息狀態下的產熱，并減緩寒冷環境下的體溫下降，從而增強小鼠寒冷條件下的適應能力。黃芩苷可上調肝臟中脂肪酸分解的相關基因、脂肪酰輔酶A脫氫酶的表達，減輕高脂飲食誘導的小鼠肝脂肪變性。黃芩苷還可上調BAT中產熱相關基因、、、、的表達，激活BAT；抑制高脂飲食造成的vWAT中脂肪細胞增大，上調產熱相關基因表達，促進vWAT棕色化。黃芩苷以劑量相關性提高C3H/10T1/2細胞中產熱相關蛋白的表達水平、促進AMPK的磷酸化，并通過AMPK/PGC-1α途徑調節轉錄。此外，也有研究表明黃芩苷可使sWAT培養的原代脂肪細胞中ERK1/2磷酸化，進而使產熱基因、表達上調，促進產熱，提高代謝率改善代謝紊亂[51]。

除上述中藥有效成分外，山柰中的山柰酚、蕓香科柑橘屬中廣泛存在的川陳皮素、甘草中的甘草查耳酮A、葛根中的葛根素均屬于黃酮類化合物（表1），可降低全身及內臟脂肪含量，改善肝臟脂肪變性，降低脂肪組織內的炎癥水平。

2.4 萜類化合物

萜類化合物根據所含異戊二烯單位個數的不同分為半萜、單萜、倍半萜、二萜、三萜、四萜類，具有抗微生物、抗癌、降血壓、抗高血脂、抗炎、抗氧化、抗寄生蟲、免疫調節等生理活性[65]。

2.4.1 梔子苷 梔子苷是從茜草科植物梔子Ellis.中提取得到的一種環烯醚萜類化合物，屬于單萜，具有神經保護、保肝、抗炎、抗氧化、抗抑郁、調節免疫、抗血栓等生理活性[66]。在脂肪代謝方面，梔子苷可下調小鼠BAT和sWAT中產熱基因、、的表達，負調節脂肪組織的產熱能力，降低小鼠的體溫和耐寒力。梔子苷可下調3T3-L1細胞中產熱基因的表達，減少線粒體氧氣消耗率，抑制機體產熱，進而對脂肪細胞的產熱能力起到反向調節作用[67]。

2.4.2 青蒿素衍生物 青蒿素是一種具有過氧基團的倍半萜內酯，具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤等生理活性，可以治療瘧疾。此外，通過青蒿素衍生物合成的雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等均具有較好生物活性或溶解性[68]。蒿甲醚和雙氫青蒿素通過激活p38 MAPK/ATF2軸，使蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路失活誘導脂肪棕色化。蒿甲醚可以劑量相關性提高C3H/10T1/2細胞、C57BL/6J小鼠sWAT原代脂肪細胞中產熱蛋白UCP1、PGC-1α、PRDM16和線粒體膜蛋白上的電子轉運蛋白細胞色素C氧化酶的水平，分化成的細胞具有棕色脂肪細胞特征。蒿甲醚還可抑制高脂飲食誘導的小鼠體質量增加，通過提高sWAT中UCP1的水平，提升小鼠產熱能力，增強小鼠在4 ℃環境下體溫保持能力。雙氫青蒿素也具有和蒿甲醚相似的作用，可提高C3H/10T1/2細胞中UCP1、PGC-1α的表達水平，誘導其棕色化[69]。

表1 中藥有效成分調控脂質代謝的作用機制

2.4.3 三七皂苷 三七皂苷是五加科植物三七(Burk.) F. H. Chen的主要成分之一，具有心臟保護、抗動脈粥樣硬化、增強β淀粉樣蛋白降解、抗骨質疏松、抗癌等藥理作用[70]。三七皂苷通過調節腸道微生物群激活瘦素-AMPK/ STAT3途徑的信號促進肥胖小鼠和C3H/10T1/2細胞中AMPKα、信號傳導轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化。三七皂苷還可上調高脂飲食小鼠脂肪組織中的產熱相關基因表達，增加UCP1、PRDM16蛋白的水平，同時減小高脂飲食小鼠sWAT、vWAT、BAT中脂肪細胞的尺寸，促進BAT產熱和WAT棕色化[71]。

2.4.4 人參皂苷 人參皂苷是五加科植物人參C. A. Mey.中重要的三萜皂苷類成分，具有抗氧化、降血壓、改善心臟功能、抑制血小板凝聚等作用。人參中大約有200種人參皂苷，其中包括含量較多的人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和含量較少的人參皂苷Rg3、人參皂苷Rh2[72]。人參皂苷Rb1可通過AMPK通路以劑量相關性的方式提高3T3-L1細胞和sWAT中產熱標志UCP1、PRDM16和PGC-1α的蛋白水平，促進3T3-L1細胞和sWAT的棕色化[73]。人參皂苷Rg3可通過增加AMPK磷酸化，上調BeAT細胞特異性標志基因、的表達，上調脂肪生成相關基因、，肪酸氧化基因的表達，減少脂滴積累，進而白色脂肪細胞棕色化，影響脂質代謝[74]。人參莖葉提取得到的皂苷可以劑量相關性方式抑制高脂飲食誘導的小鼠血清中瘦素增加，升高血清中高密度脂蛋白膽固醇水平，降低低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油水平，緩解肥胖引起的血脂代謝紊亂，同時下調成脂相關標志基因、上調脂肪組織中的產熱相關標志基因的表達，加速游離脂肪酸的運輸和氧化，增加能量消耗[75]。

此外，薄荷中的薄荷醇，藏紅花的有色成分藏紅花素，桔梗的主要有效成分桔梗皂苷D，柴胡中的柴胡皂苷A、D，積雪草中的羥基積雪草苷，絞股藍中的絞股藍苷等（表1）均屬于萜類成分，通過激活AMPK通路，抑制脂肪合成代謝，促進脂肪分解代謝，進一步維持脂肪代謝穩態。

2.5 生物堿

生物堿是存在于自然界中的一類含氮堿性有機化合物，基于雜環性質可分為雜環生物堿、非雜環生物堿。雜環生物堿包括吡啶類、莨菪烷類、喹啉類生物堿、異喹啉類生物堿等[76]，具有抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、保護心血管等生理活性[77]。

2.5.1 小檗堿 小檗堿作為一種天然的五環異喹啉生物堿是許多天然藥物的有效活性成分，根莖中占8%～9%，也是黃連的主要有效成分。現代藥理研究表明，小檗堿是改善炎癥性腸胃病等相關疾病的最有效天然產物之一[78]。Zhang等[79]通過小檗堿干預瘦素受體基因純合突變小鼠4周后，發現小鼠耗氧量和二氧化碳產生量均顯著增加，維持體溫的能力增強，表明小檗堿可以增加能量消耗并促進適應性產熱。同時，小檗堿可顯著增強BAT活性并使sWAT棕色化，增加線粒體數量，提高UCP1、PGC1-α的含量和AMPK蛋白磷酸化水平，上調產熱標志基因的表達。AMPK被激活后可抑制高脂飲食誘導的小鼠vWAT中轉化生長因子-β1/Smad3信號傳導，下調纖維化基因表達，減少vWAT中促炎巨噬細胞浸潤，緩解組織纖維化[80]。小檗堿可直接與線粒體中SIRT3結合增強其活性，調控線粒體代謝；抑制脂肪細胞中TNF-α介導的炎癥反應和細胞外基質異常沉積，緩解脂肪組織炎癥，促進脂肪組織重塑[81]。Wu等[82]發現小檗堿可通過AMPK/PRDM16軸促進棕色脂肪細胞分化抑制PRDM16啟動子DNA去甲基化活性，促進PRDM16的轉錄，增加BAT產熱和全身能量消耗。

2.5.2 苦參堿 苦參堿是吡啶衍生物中喹諾里西啶類生物堿中的一種，具有廣泛的藥理活性，如抗腫瘤、鎮痛、抗纖維化、抗病毒、抗心律失常、提高免疫力等[83]。在脂代謝方面，通過ig苦參堿于高脂飲食誘導的小鼠6周，小鼠血漿中三酰甘油、游離脂肪酸水平顯著增加，同時提高耗氧量和二氧化碳產生率，增加能量消耗，并且在寒冷環境下有一定保持體溫的能力。此外，苦參堿處理后的高脂飲食小鼠BAT脂滴尺寸減小，線粒體DNA拷貝數增加，表明苦參堿對于維持體溫、增加適應性產熱有一定效果。苦參堿將熱休克因子1（heat shock factor 1，HSF1）富集到PGC-1α的啟動子區域，激活HSF1/PGC-1α軸，使棕色脂肪標志基因、生物發生基因、脂肪酸氧化相關基因上調，促使BAT中的產熱程序的激活，增加sWAT棕色化，從而緩解代謝紊亂[84]。

3 結語與展望

中藥的多效性在臨床應用中更能體現標本兼治的優勢，使中藥與多種疾病的相關性研究日益增多。在醌類、苯丙素類、黃酮類、萜類、生物堿類等各類中藥活性成分中，均存在具有上調產熱基因表達、增加線粒體數量和活性、提升耗氧量，促進脂肪酸氧化、適應性產熱作用的中藥有效成分（圖1）。提示中藥活性成分可能是改善代謝紊亂的潛在治療方案之一。

但是目前關于中藥和脂質代謝相關性的研究尚處于探索初期，主要體現在2個方面。（1）缺乏細胞間、器官間相互作用的研究。脂肪組織不只有脂肪細胞，還包含脂肪祖細胞、免疫細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、周細胞、神經元、施萬細胞在內的多種細胞類型。雖然脂肪細胞在維持能量穩態方面有重要作用，但其他類型的細胞也可響應溫度和飲食等外界刺激，并通過廣泛的細胞串擾來調節脂肪組織的功能，影響脂肪組織的更新、擴張和重塑。此外，脂肪組織和其他臟器如肌肉、肝臟等釋放的多種細胞因子可以靶向相應器官，調節機體產熱及代謝[85-86]。而目前大多數藥物和脂肪代謝的相關研究只基于脂肪組織本身，忽略了機體的整體性。（2）中藥活性成分復雜，靶點不明確，難以深入探究其分子機制，影響中藥的現代化國際化發展。

基于以上問題，未來研究中，首先可以采用多組學聯合分析對基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組等數據進行整合分析，從更多層次和角度整體反映組織器官受到藥物干預后的狀態更利于藥物靶點的發現和藥效的評價。其次中藥活性成分大多作用于蛋白質，而其與蛋白質間的相互作用可以采用分子對接技術進行預測，分子靶點“鉤釣”技術進行篩選，表面等離子共振技術、熒光共振能量轉移技術、生物膜干涉技術等多種技術手段進行驗證，確定其與蛋白質結合的結構域或氨基酸位點。最后可以針對中藥有效成分的結構進行修飾改造，或借助各種制劑工藝各種藥物載體，增強中藥小分子化合物的穩定性、改善中藥的溶解性、增加中藥與給藥部位的接觸面積提高生物利用度，將中藥制成納米顆粒運送到指定位置從而實現藥物傳遞，借助新的研究技術和手段實現藥物功能的最大化，達到藥物與病灶部位的最后一公里。目前，已有研究證明疏水活性成分槲皮素、小檗堿可加到納米乳液中以提高溶解度和生物利用度，隱丹參酮、姜黃素可以通過葉酸或SP94靶向肽修飾的聚合物納米顆粒增強其靶向能力[87]。此外，由于現階段的體外研究大多基于嚙齒動物的BAT展開，成年人的BAT較少，且結構和功能上更類似于小鼠的BeAT而非BAT[88]，因此已報道的活性成分能否在人體內有效發揮藥理活性仍缺乏充分依據，有待進一步研究。

圖1 中藥有效成分調節脂質代謝的作用機制

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effects of active compounds of traditional Chinese medicine in regulating lipid metabolism in body

YANG Yutao1,2, ZHANG Guanyu2, YANG Danfeng2, ZHANG Yongqiang2, ZHANG Li2, WU Shuai2, LI Xi2, ZHOU Yuzhi1

1.Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanxi University, Taiyuan 030006, China 2.Military Medical Sciences Academy, Tianjin 300050, China

As an important and complex process, lipid metabolism is of vital importance to life activities. Disorders of lipid metabolism might cause metabolic diseases such as ketosis, fatty liver and obesity. Traditional Chinese medicine (TCM) has been widely used in the study of lipid metabolism due to its advantages of multi-targets, multi-pathways and relatively low adverse reactions. Furthermore, it has a long history in treatments of diseases related to lipid metabolism disorders, and its clinical efficacy is reliable. According to the structural classification of active components of TCM, this review summarizes the recent researches of TCM on regulating the structure and function of adipose tissues, so as to provide new ideas for the subsequent new medicine development and repurposing.

traditional Chinese medicine; lipid metabolism; adipose tissue; adipocyte; tanshinone I; baicalin; berberine

R285

A

0253 - 2670(2024)09 - 3127 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.026

2023-12-09

楊玉濤，女，碩士研究生，研究方向為中藥活性成分篩選。E-mail: 1571167297@qq.com

通信作者：周玉枝，教授，博士生導師，從事中藥藥效物質基礎及作用機制研究。E-mail: zhouyuzhi@sxu.edu.cn

李 曦，副研究員，研究生導師，從事極端環境習服適應能力提升技術研究。E-mail: woshiliulangdeyu@163.com

[責任編輯 趙慧亮]