來曲唑聯合甲潑尼龍治療克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床觀察Δ

劉珊 ，郭婧 ，崔雅琳 ，程亞玉 ，段偉 （.青島市中心醫院檢驗科，山東 青島 6604；.青島市中心醫院婦科，山東 青島 6604；3.濱州醫學院附屬醫院婦科，山東 濱州 56600）

多囊卵巢綜合征是臨床常見的一種婦科內分泌系統疾病，主要表現為月經不規律、閉經、多毛、卵巢異常增大、雄激素分泌過多、排卵障礙等癥狀。據統計，全球女性多囊卵巢綜合征的發病率為5%～20%，我國19～45歲年齡段女性群體的發病率為5.6%[1―2]。多囊卵巢綜合征是育齡期女性不孕的重要原因。目前對于多囊卵巢綜合征不孕癥的治療多是通過調節患者激素水平來改善卵巢生理功能、促進排卵，進而提高妊娠成功率。克羅米芬是治療多囊卵巢綜合征的常用藥物，因價格便宜而使用廣泛，但有20%左右的患者表現為克羅米芬抵抗效應[3]。對于這一部分患者，目前最新的共識推薦給予來曲唑等藥物進行治療[4]。來曲唑能夠改善患者對激素的過度依賴，對克羅米芬抵抗患者有一定的促排卵效果，但患者妊娠成功率仍較低[5]。甲潑尼龍是一種糖皮質激素，具有顯著的抗炎、免疫抑制、抗過敏等作用，目前在多種內分泌失調疾病以及流產治療中有較多的應用[6―7]；也有報道認為甲潑尼龍能夠提高克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者的排卵率和妊娠率[8]，但治療效果仍有待提升。基于此，筆者采用來曲唑聯合甲潑尼龍治療克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征不孕患者，旨在提高患者的激素水平，促進其排卵，提高其妊娠率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集青島市中心醫院婦科2021年2月至2022年1月收治的78例克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床資料，根據治療方案分為對照組和觀察組。其中，對照組42例，采用來曲唑治療；觀察組36例，采用來曲唑聯合甲潑尼龍治療。本研究通過青島市中心醫院醫學倫理委員會審核（審批編號為YYLL20230078）。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）多囊卵巢綜合征的診斷標準符合2003年歐洲生殖和胚胎醫學會與美國生殖醫學會提出的鹿特丹標準[9]；（2）合并不孕癥；（3）患者輸卵管造影、男方精液檢查及雙方性生活正常；（4）經克羅米芬促排卵治療3個周期以上未見卵泡發育；（5）對來曲唑和甲潑尼龍無過敏反應；（6）參與本次研究前3個月內無激素治療史；（7）年齡＜35歲；（8）治療后隨訪時間≥12個月且各項臨床資料完整。

本研究的排除標準為：（1）合并甲狀腺疾病、糖尿病等其他內分泌疾病者；（2）合并生殖系統畸形者；（3）合并糖脂代謝異常者；（4）體重指數（body mass index，BMI）≥30 kg/m2者；（5）未完成全部6個月經周期治療者。

1.3 治療方法

對照組患者在月經周期第5～9天口服來曲唑片（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20133109，規格2.5 mg），5 mg/d，頓服。該周期治療結束后，采用陰道B超監測患者子宮內膜和卵泡發育情況，若其子宮內膜厚度＜4 mm則給予復方戊酸雌二醇片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20020299，規格為每片含戊酸雌二醇2 mg和炔諾酮0.7 mg）2～6 mg/d（以雌二醇計），口服；待其卵泡發育成熟后，給予注射用絨促性素（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H34023361，規格1 000單位）肌內注射1～2次，每次10 000單位以誘發排卵，并指導雙方同房。連續治療6個月經周期。

觀察組患者在對照組治療基礎上聯合甲潑尼龍治療：于自然月經或者撤退性出血第3天開始口服甲潑尼龍片[津藥和平（天津）制藥有限公司，國藥準字H20020224，規格4 mg]，4 mg/d，頓服。連續治療6個月經周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床結局

記錄2組患者治療6個月經周期后的排卵情況和1年內妊娠情況。經陰道B超檢查發現優勢卵泡明顯減少或者完全消失視為排卵成功；排卵成功后2周檢查尿人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG），若為陽性則判定為生化妊娠；排卵5周時經腹部超聲檢查可見妊娠囊和胎心搏動則判定為臨床妊娠。計算排卵率、生化妊娠率和臨床妊娠率。

1.4.2 實驗室檢查指標

分別于治療前和治療6個月經周期后采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清保存在－80 ℃冰箱待測。采用美國Beckman Coulter公司生產的ACCESS 2型全自動化學發光分析儀及配套試劑檢測患者血清中雌二醇（estradiol，E2）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、睪酮等性激素以及抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平。

1.4.3 排卵指標

治療6個月經周期后檢查2組患者卵泡生長時間、優勢卵泡數量和排卵數量。

1.4.4 安全性

記錄2組患者治療期間惡心、嘔吐、腹瀉、下肢浮腫等不良反應的發生情況，計算不良反應發生率；同時，按照CTCAE 4.0版對各種不良反應的程度進行分級[10]：1級——輕微不良反應，無需處理，可繼續正常用藥；2級——中度不良反應，需采取一定處理措施；3級——嚴重不良反應，需立即采取緊急處理措施；4級——可能危及生命，需立即搶救。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行數據統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較行t檢驗；計數資料以例數（%）表示，組間比較行χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表1。

表1 2組患者的一般資料比較（±s）

表1 2組患者的一般資料比較（±s）

組別對照組（n＝42）觀察組（n＝36）t/χ2 P年齡/歲27.47±3.75病程/年3.65±1.05胰島素抵抗指數2.17±0.63 BMI/（kg/m2）23.96±2.63總膽固醇/（mg/dL）4.32±1.03高密度脂蛋白/（mmol/L）1.12±0.29低密度脂蛋白/（mmol/L）2.64±0.46高雄激素血癥/例（%）19（45.24）27.12±3.49 3.82±1.14 2.24±0.61 24.14±2.52 4.39±1.12 1.20±0.32 2.78±0.53 16（44.44）0.443 0.659 0.711 0.479 0.517 0.606 0.320 0.750 0.298 0.766 1.201 0.233 1.293 0.200 1.033 0.944

2.2 2組患者臨床結局比較

觀察組患者的生化妊娠率和臨床妊娠率均顯著高于對照組（P＜0.05）；2組患者的排卵率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

表2 2組患者臨床結局比較[例（%）]

2.3 2組患者血清性激素和AMH水平比較

2組患者治療前血清各種性激素和AMH水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。經過6個月經周期治療后，2組患者血清E2、LH、FSH、睪酮和AMH水平均顯著低于治療前，且觀察組患者上述各項指標水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。結果見表3。

表3 2組患者治療前后血清性激素和AMH水平比較（±s）

表3 2組患者治療前后血清性激素和AMH水平比較（±s）

a：與同組治療前比較，P＜0.05。

指標E2/（pmol/L）t P LH/（IU/L）FSH/（mIU/mL）睪酮/（nmol/L）AMH/（mmol/L）時間治療前治療6個月經周期后治療前治療6個月經周期后治療前治療6個月經周期后治療前治療6個月經周期后治療前治療6個月經周期后對照組（n＝42）127.26±8.26 120.15±6.84a 16.73±3.26 7.97±1.56a 11.73±2.78 9.35±1.46a 6.76±1.87 3.02±0.56a 6.91±1.37 4.82±1.02a觀察組（n＝36）128.84±7.53 112.04±6.91a 16.61±3.40 6.18±1.28a 11.80±2.65 6.72±1.18a 6.83±1.79 1.87±0.42a 6.84±1.54 3.17±0.78a 0.383＜0.001 0.874＜0.001 0.910＜0.001 0.867＜0.001 0.832＜0.001 0.877 5.196 0.159 5.481 0.113 8.652 0.168 10.118 0.212 7.919

2.4 2組患者排卵指標比較

治療6個月經周期后，觀察組患者的卵泡生長時間顯著短于對照組，排卵數量和優勢卵泡數量均顯著多于對照組（P＜0.05）。結果見表4。

表4 2組患者排卵指標比較（±s）

表4 2組患者排卵指標比較（±s）

組別對照組（n＝42）觀察組（n＝36）卵泡生長時間/d 17.36±2.89 12.09±2.32排卵數量/個1.53±0.68 2.59±0.84優勢卵泡數量/個1.21±0.47 2.21±0.75 t P 8.780＜0.001 6.158＜0.001 7.159＜0.001

2.5 2組患者不良反應發生情況比較

2組患者治療期間不良反應發生率的差異無統計學意義（P＞0.05），結果見表5。所有不良反應癥狀均為1級反應，患者可耐受，無需停藥，在完成療程治療后1周內癥狀全部消失。

表5 2組患者治療期間不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

多囊卵巢綜合征患者存在顯著的內分泌紊亂，多表現為高雄激素血癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高脂血癥等癥狀，這些癥狀相互影響、互為因果，能夠通過單獨或者協同作用影響患者正常的卵泡發育和排卵，進而引起不孕[11]。多囊卵巢綜合征患者下丘腦表達和釋放hCG異常，從而造成E2、FSH、睪酮等性激素分泌增加，垂體分泌過量LH，進而引起月經異常、不孕等癥狀[12]。多囊卵巢綜合征的胰島素抵抗反應可使患者處于糖代謝紊亂狀態，表現為長期高胰島素血癥，引起卵巢、腎上腺中的雄激素表達水平上調；同時還能加速卵泡顆粒細胞分化，從而減弱患者排卵功能[13]。鑒于此，在治療多囊卵巢綜合征不孕癥時除需要促進患者排卵外，還需要積極改善其激素分泌和胰島素抵抗情況[14]。

克羅米芬是一種抗性激素藥物，能夠通過調節激素水平發揮促排卵作用，是目前治療多囊卵巢綜合征的一線治療藥物，但有20%左右的患者存在克羅米芬抵抗[3]。目前尚未完全清楚克羅米芬抵抗發生的機制，但有研究認為與肥胖、高雄激素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥反應等因素有關[15]。來曲唑是一種非甾體類的新型誘發排卵藥物，一方面，該藥能夠有效抑制體內芳香化酶，阻斷雄激素轉化，降低雌激素水平，減輕促激素對下丘腦、垂體的負反饋作用，上調垂體促性腺激素表達水平，進而促進卵泡發育和排卵；另一方面，未轉化為雌激素的雄激素在卵巢內蓄積，提高了卵泡局部雄激素水平，增強了卵泡對FSH的敏感性，從而促進了卵泡的早期發育和排卵[16―17]。與其他藥物相比，來曲唑半衰期較短，不結合雌激素受體，能夠誘導單個卵泡發育，沒有外周雌激素和類似于克羅米芬的抗雌激素樣作用[18]。本研究中，對照組患者經過治療后，其排卵率、生化妊娠率和臨床妊娠率分別為83.33%、47.62%和19.05%，其中排卵率較高，但妊娠率較低，說明單純采用來曲唑治療盡管有較高的排卵率，但受精著床率較低。

甲潑尼龍屬于糖皮質激素，能夠抑制腎上腺中的雄激素表達，進而改善多囊卵巢綜合征患者的排卵情況[19]。既往已有關于糖皮質激素治療排卵障礙的研究報道，如Jones等[20]報道可的松使14例無排卵或者月經稀發患者中的11例恢復了正常排卵月經周期；地塞米松也已在多囊卵巢綜合征的治療中獲得了較多應用[21]。另外，經克羅米芬治療無效的多囊卵巢綜合征患者多伴有焦慮情緒，使用甲潑尼龍能夠調節患者精神壓力，進而調節其內分泌水平，誘導其排卵[22―23]。本研究中，觀察組患者的生化妊娠率和臨床妊娠率分別為72.22%和47.22%，均顯著高于對照組，血清E2、LH、FSH、睪酮水平均顯著低于對照組，卵泡生長時間顯著短于對照組，排卵數量和優勢卵泡數量均顯著多于對照組（P＜0.05），這提示來曲唑聯合甲潑尼龍能夠調節患者性激素水平，進而提高妊娠成功率。

AMH是卵巢顆粒細胞合成并分泌的一種卵泡發育調節因子，其分泌水平對卵泡發育速度和質量都有明顯影響，因此常被用于評估卵巢儲備功能情況。多囊卵巢綜合征患者的AMH表達呈持續高水平，并與雄激素水平呈高度正相關；同時，雖然適宜水平的AMH有助于提高妊娠率，但AMH水平過高可能對卵母細胞發育產生不良影響，造成胚胎質量低，反而降低臨床妊娠率[24]。本研究中，觀察組患者治療后的血清AMH水平顯著低于對照組，說明來曲唑聯用甲潑尼龍能夠改善患者卵母細胞發育情況，進而提高胚胎質量和妊娠率。

綜上所述，來曲唑聯合甲潑尼龍能夠顯著提高多囊卵巢綜合征不孕患者的妊娠率，改善患者卵巢儲備功能，調節患者性激素水平，且安全性較高。但本研究納入樣本量和觀察指標較少，且為回顧性研究，尚需要進行大樣本、前瞻性研究來確定甲潑尼龍聯合來曲唑對克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征不孕患者排卵、妊娠以及母嬰妊娠結局等方面的影響，并深入探究相關的作用機制。