中藥復(fù)方及有效成分對精神分裂癥的改善機制研究進展Δ

姚欣卉 ，趙永厚 ，柴劍波 ，于明 ，曲秀杰 （1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150040；.黑龍江神志醫(yī)院郁病科，哈爾濱 150040）

精神分裂癥患者存在感知、思維、情感、行為等多方面障礙，臨床上常以精神活動不協(xié)調(diào)、不同程度的認知障礙為主要表現(xiàn)特征。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥發(fā)病機制主要與神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能障礙[1]、神經(jīng)電信號減弱[2]、神經(jīng)過興奮毒性反應(yīng)[3]、氧化應(yīng)激損傷及神經(jīng)發(fā)育異常[4]等因素有關(guān)。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于精神分裂癥的治療以神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑為主，但是部分藥物對陰性癥狀和認知障礙的作用有限，同時存在許多副作用[5]。

精神分裂癥屬于中醫(yī)“癲狂病”范疇，該病具有隱匿性，一旦發(fā)病往往由多因素交織，故對于此類神志疾病而言，單一療法難以起效，常需要“雜合以治”。中醫(yī)基于“陰陽五行”和“形神一元”整體觀念治療神志疾病，通過將中藥配伍形成復(fù)方或提取有效成分來調(diào)節(jié)人體陰陽平衡、恢復(fù)五臟功能，從而達到緩解患者精神癥狀的目的，臨床療效顯著[6]。因此，中藥復(fù)方及有效成分已經(jīng)成為精神分裂癥新藥研發(fā)的重要方向，然而目前對臨床常用中藥復(fù)方的研究有限，多數(shù)只停留在藥效研究階段，缺乏深度的作用機制研究。基于此，筆者結(jié)合國內(nèi)外文獻總結(jié)中藥復(fù)方及有效成分改善精神分裂癥的作用機制，以期為中藥防治精神分裂癥提供理論參考。

1 激活BDNF/TrKB/CREB信號通路，抑制海馬細胞凋亡

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是大腦中占主導(dǎo)地位的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)元發(fā)育、分化、修復(fù)等多個方面發(fā)揮著重要作用，其可調(diào)節(jié)中腦多巴胺能神經(jīng)元、間隔膽堿能神經(jīng)元和紋狀體γ氨基丁酸能神經(jīng)元等的存活[7]。BDNF基因純合突變可引起感覺神經(jīng)節(jié)和前庭神經(jīng)節(jié)的顯著變性和嚴重的協(xié)調(diào)性障礙，同時BDNF可抑制由缺血、氧化應(yīng)激、谷氨酸毒性和β淀粉樣蛋白等引起的神經(jīng)元凋亡，還可影響多巴胺受體的表達，因此BDNF與精神分裂癥和情緒障礙的病理生理以及相關(guān)疾病的治療緊密相關(guān)[8]。相關(guān)研究表明，BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可通過作用于不同的受體激活細胞內(nèi)多種信號通路，如BDNF激活高親和力的酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrKB）后，作用于cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB），從而激活神經(jīng)細胞中磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）和絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)控的激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase，MAPK/ERK）等重要信號級聯(lián)[9]，參與精神分裂癥神經(jīng)元的生長。BDNF的促生存作用及其突觸增強功能可使BDNF/TrKB/CREB信號通路成為神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點。

“痰迷心竅”為精神分裂癥主要的病機之一。溫膽湯作為經(jīng)典祛痰名方在臨床治療精神分裂癥等神志疾病療效顯著[10]。田真真等[11]研究發(fā)現(xiàn)，溫膽湯含藥血清可通過影響基因轉(zhuǎn)錄過程提高BDNF蛋白表達，促進TrKB磷酸化增加，進一步激活CREB表達，沉默海馬細胞下游級聯(lián)信號，從而抑制海馬細胞凋亡，進而增強長時間記憶。高瀟[12]在研究中發(fā)現(xiàn)，愈癲湯可以升高精神分裂癥認知受損模型大鼠海馬組織中BDNF蛋白表達水平以及CREB蛋白磷酸化水平，降低B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白表達水平，抑制海馬細胞凋亡，從而改善模型大鼠空間分辨及學(xué)習記憶能力。由此可知，中藥復(fù)方可通過激活BDNF/TrKB/CREB信號通路，抑制海馬細胞凋亡，改善精神分裂癥。

2 激活NMDA/ERK信號通路，促進神經(jīng)發(fā)育再生

ERK是絲裂原活化蛋白激酶家族的一員，ERK信號通路對精神分裂癥患者神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要，可發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞增殖和分化的作用[13]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ERK信號通路被阻斷，可能會導(dǎo)致腦細胞結(jié)構(gòu)改變，進而引發(fā)精神分裂癥等疾病[14]。N-甲基-D-天冬氨酸受體（Nmethyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）激活后可以觸發(fā)ERK1/2級聯(lián)，從而提高神經(jīng)營養(yǎng)因子表達[15]。同時，ERK1/2可通過磷酸化膜受體下游蛋白將信號傳遞至細胞質(zhì)和細胞核，進而影響下游級聯(lián)因子的表達，激活多種轉(zhuǎn)錄因子，最終影響神經(jīng)細胞的生長發(fā)育[16]。

漆黃素是一種黃酮類化合物，可通過抗炎、抗氧化降低谷氨酸能興奮性，促進海馬神經(jīng)再生[17]。吳國江[18]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)漆黃素干預(yù)后，精神分裂癥模型大鼠海馬CA1區(qū)長時程增強（long-term potentiation，LTP）損傷逆轉(zhuǎn)，神經(jīng)突出發(fā)育及傳遞可塑性改善，空間記憶學(xué)習能力增強，其作用機制可能與激活NMDA受體，觸發(fā)ERK1/2級聯(lián)反應(yīng)，促進神經(jīng)細胞生長分化有關(guān)。

淫羊藿苷是淫羊藿干燥莖葉提取物，具有豐富的藥理作用，且被發(fā)現(xiàn)可改善精神分裂癥認知狀態(tài)[19]。韓冰[20]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷改善了精神分裂癥模型大鼠海馬區(qū)和尾狀核區(qū)的神經(jīng)細胞損傷，其作用機制可能與激活NMDA受體功能，促進神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因ZBTB20與微小RNA miR-144-3p表達，激活ERK信號通路，促進神經(jīng)細胞再生有關(guān)。由此可知，中藥有效成分可通過恢復(fù)NMDA受體功能，激活ERK關(guān)鍵級聯(lián)分子表達，提高神經(jīng)元再生活性，改善精神分裂癥。

3 激活PI3K/AKT信號通路，維持神經(jīng)細胞穩(wěn)態(tài)

多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與神經(jīng)生物學(xué)進程和許多精神疾病的癥狀相關(guān)，包括精神分裂癥。多巴胺的作用是通過與受體結(jié)合來發(fā)揮的，多巴胺D2受體（dopamine D2 receptor，DRD2）是多巴胺能系統(tǒng)的重要組成部分，是治療精神分裂癥的直接靶點之一。PI3K/AKT信號通路是DRD2的重要下游胞內(nèi)信號通路，也是神經(jīng)元存活的關(guān)鍵因素[21]。AKT磷酸化后可以激活神經(jīng)發(fā)育及凋亡相關(guān)因子糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、哺乳動物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR），還可激活CREB1，進而調(diào)節(jié)cAMP/CREB信號通路影響下游多種涉及精神分裂進程的靶點[22]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁情緒的發(fā)病機制與PI3K/AKT信號通路相關(guān)，其中AKT活性受阻可引起焦慮、抑郁情緒、行為學(xué)的改變[23]。精神分裂癥動物和細胞模型中PI3K、AKT、mTOR表達降低[4]，精神分裂癥患者外周血中PI3K、CREB表達降低[24]，這些均表明PI3K/AKT信號通路與精神分裂癥和抑郁癥等有關(guān)。

朱金華等[25]研究發(fā)現(xiàn)，給予溫膽湯干預(yù)后，精神分裂模型大鼠海馬組織中PI3K、AKT、GSK-3β蛋白及mRNA表達水平均升高，且可明顯改善大鼠刻板行為；該課題組進一步通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)，溫膽湯含藥血清對谷氨酸環(huán)境下星形膠質(zhì)細胞的凋亡同樣有改善作用，并且驗證了其可作用于PI3K/AKT/GSK-3β信號通路，參與神經(jīng)細胞的增殖、分化[26]。Pan等[27]通過實驗表明，淫羊藿苷可以通過促進神經(jīng)細胞生長相關(guān)基因ATP1B2的表達，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，恢復(fù)神經(jīng)細胞合成與分解代謝平衡，降低腦部神經(jīng)毒性與細胞凋亡，從而發(fā)揮改善精神分裂癥的作用。由此可知，中藥復(fù)方和有效成分可通過激活PI3K/AKT信號通路活性，參與下游細胞生長及凋亡因子的表達過程，改善精神分裂癥。

4 激活CaMKⅡ信號通路，增強學(xué)習記憶能力

鈣/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ（calcium calmodulin dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）是一種多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于大腦和神經(jīng)元中，與精神分裂癥認知障礙關(guān)系密切[28]。在LTP期間，短暫、高頻的學(xué)習記憶活動使Ca2+離子通過NMDA受體內(nèi)流引起CaMKⅡ磷酸化激活，進而與NMDA受體復(fù)合物相互作用，如果這一進程被阻斷，則會對記憶形成造成損傷；另外，在LTP后期，CaMKⅡ?qū)ν挥|和樹突棘的大小和形狀變化也會產(chǎn)生影響[29]。這提示CaMKⅡ的活性功能可能與精神分裂癥等多種神經(jīng)認知障礙性疾病相關(guān)。

周本宏等[30]研究發(fā)現(xiàn)，補腎壯陽膠囊可通過激活CaMKⅡ及相關(guān)蛋白表達影響LTP，從而改善精神分裂癥模型小鼠的認知功能障礙。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，溫膽湯可通過升高CaMKⅡ蛋白及mRNA的表達水平，緩解模型大鼠焦慮樣行為，提高大鼠學(xué)習記憶認知功能，進而達到治療精神分裂癥認知障礙的目的[31—32]。由此可知，中藥復(fù)方可通過調(diào)節(jié)CaMKⅡ的表達，增強學(xué)習記憶能力，改善精神分裂癥。

5 抑制PKC信號通路，增強細胞間信息傳遞

蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）在大腦（如海馬、大腦皮層等部位）中高度表達，并定位于突觸前和突觸后，與精神分裂癥患者異常突觸囊泡轉(zhuǎn)運異常相關(guān)[33]。PKC可通過激活多種下游蛋白，如絲氨酸/蘇氨酸激酶，進而影響精神分裂癥相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、突觸可塑性以及突觸前和突觸后信息傳遞過程[34]。精神分裂癥患者過量表達的PKC一方面可促進縫隙連接蛋白43（connexin43，Cx43）的磷酸化激活，誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡，并減弱細胞縫隙連接通訊（gap junctional intercellular communication，GJIC）功能；另一方面可加重細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進MAPK表達，誘導(dǎo)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生過高活性，引發(fā)神經(jīng)興奮性毒性，導(dǎo)致精神分裂樣癥狀產(chǎn)生[35]。

白冰[3]研究發(fā)現(xiàn)，化痰活血通滯方治療精神分裂癥效果顯著；進一步研究發(fā)現(xiàn)，其作用機制與抑制PKC蛋白表達，降低下游相關(guān)蛋白Cx43、p38 MAPK的磷酸化活性，增強GJIC功能，減輕神經(jīng)興奮性毒性，降低神經(jīng)細胞凋亡有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，溫膽湯可通過降低精神分裂癥模型大鼠海馬組織中PKC、p38 MAPK、Cx43蛋白表達水平，降低海馬區(qū)神經(jīng)元細胞凋亡，進而改善精神分裂癥[36―37]。由此可知，中藥復(fù)方和有效成分可通過抑制PKC信號通路，增強細胞間信息傳遞，改善精神分裂癥。

6 抑制NRG1/ErbB4信號通路，恢復(fù)神經(jīng)細胞功能

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin-1，NRG1）屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，可與具有活性激酶結(jié)構(gòu)域的Erb-b2受體酪氨酸激酶4（Erb-b2 receptor tyrosine kinase 4，ErbB4）蛋白結(jié)合并在中間神經(jīng)元中富集，進而增強NMDA受體在突觸中的電信號傳導(dǎo)；另外，NRG1也是精神分裂癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)細胞生長和髓磷脂發(fā)育的調(diào)節(jié)因子，可參與神經(jīng)元興奮性突觸的成熟過程[38]。有研究表明，NRG1 mRNA和蛋白表達水平升高，可減少中間神經(jīng)元數(shù)量，從而誘導(dǎo)精神分裂癥的發(fā)生[39]。因此，基于NRG1/ErbB4信號通路的療法，可為精神分裂癥提供新的治療方法。

中藥石菖蒲屬于天南星科植物石菖蒲干燥的根莖部分，是臨床治療精神分裂癥方藥中常用藥物之一，對臨床郁郁寡歡、神昏癡呆等癥狀有豁痰開竅、化濕醒神的功效；α-葎草烯是石菖蒲揮發(fā)油中重要成分之一，具有抗炎、抗氧化等藥理作用[40]。陳杰等[41]研究發(fā)現(xiàn)，α-葎草烯可以下調(diào)精神分裂癥模型小鼠下丘腦神經(jīng)元突觸中NRG1、ErbB4蛋白表達，降低腦組織中一氧化氮、丙二醛水平，緩解谷氨酸神經(jīng)毒性，恢復(fù)過度激活的NMDA受體功能，減輕軸突髓鞘化，消除感覺運動門控功能障礙，從而改善精神分裂癥。徐義勇等[42]研究發(fā)現(xiàn)，溫膽湯可降低精神分裂癥模型大鼠海馬組織中NRG1、ErbB4蛋白表達水平，恢復(fù)神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)，抑制神經(jīng)元細胞凋亡，從而改善精神分裂癥。該團隊的體外細胞實驗也發(fā)現(xiàn)，溫膽湯含藥血清可下調(diào)星形膠質(zhì)細胞中NRG1、ErbB4 mRNA和蛋白表達，恢復(fù)神經(jīng)細胞功能，進而改善精神分裂癥[43]。由此可知，中藥復(fù)方及有效成分可通過抑制NRG1/ErbB4信號通路，改善精神分裂癥。

7 結(jié)語

本文總結(jié)了中藥復(fù)方及有效成分改善精神分裂癥的作用機制，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方及有效成分可通過激活BDNF/TrKB/CREB信號通路，抑制海馬細胞凋亡；激活NMDA/ERK信號通路，促進神經(jīng)發(fā)育再生；激活PI3K/AKT信號通路，維持神經(jīng)細胞穩(wěn)態(tài)；激活CaMKⅡ信號通路，增強學(xué)習記憶能力；抑制PKC信號通路，增強細胞間信息傳遞；抑制NRG1/ErbB4信號通路，恢復(fù)神經(jīng)細胞功能。中藥復(fù)方及有效成分可通過干預(yù)上述信號通路從而發(fā)揮改善精神分裂癥的作用。另外，本文還發(fā)現(xiàn)溫膽湯、淫羊藿苷等可同時作用于多條信號通路，實現(xiàn)了多通路、多靶點復(fù)合調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，從而改善精神分裂癥認知障礙。但現(xiàn)有研究多以動物及細胞實驗為主，缺少臨床相關(guān)研究，后續(xù)應(yīng)多開展臨床試驗，以期為中藥防治精神分裂癥提供臨床依據(jù)。