沙利度胺聯合CAG方案治療老年急性髓系白血病患者有效性與安全性的Meta分析Δ

李曉靖，胡琦，陸嘉惠，劉敏，鄧劍青，江雯雯，鮑計章 （上海中醫藥大學附屬市中醫醫院血液病科，上海 200040）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一類具有高度異質性的血液系統惡性克隆性疾病，以血細胞生成異常、髓外多種器官組織發生浸潤等為關鍵臨床特點[1]。AML多發于老年人，2019年該病發生的中位年齡約為69歲，其中年齡≥75歲的患者占比近1/3[2]。目前，阿克拉霉素、粒細胞集落刺激因子與阿糖胞苷（aclacinomycin/granulocyte colony-stimulating factor/cytarabine，CAG）方案為老年人AML的主要化療方案[3]。接受該方案治療的患者可以取得一定的療效，然而由于老年AML患者免疫功能較差，細胞遺傳學、基因學變化的風險性高，且并發癥較多、身體素質差、耐受性差、不良反應較多[4]。沙利度胺作為免疫調節劑用于AML患者的療效顯著，其可通過降低內皮細胞、成纖維細胞生長因子以及調節多種免疫細胞、相關細胞因子來發揮協同刺激作用[5―6]。研究發現，沙利度胺聯合CAG方案治療老年人AML可顯著改善患者臨床癥狀，并且不良反應少，安全性較高[7―8]。但相關研究數量較少，臨床證據比較分散。因此，本研究通過Meta分析的方法，系統評價了沙利度胺聯合CAG方案治療老年AML患者療效與安全性，為臨床治療提供循證醫學依據及用藥指導。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據、維普網、Sino Med、PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science。中文檢索詞包括“沙利度胺”“CAG”“阿糖胞苷”“阿克拉霉素”“粒細胞集落刺激因子”“急性髓系白血病”；英文檢索詞包括“thalidomide”“CAG”“acute mye- loid leukemia”“AML”。利用主題詞與自由詞相結合的方式檢索，檢索時限自各數據庫建庫至2023年8月27日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

（1）研究對象：納入患者均符合WHO（2016）髓系腫瘤和急性白血病分類修訂中關于AML的診斷標準[9]，年齡≥60歲；（2）文獻類型：臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種為英文和中文；（3）干預措施：試驗組患者采用沙利度胺聯合CAG方案治療，對照組患者采用CAG方案治療；（4）結局指標：療效指標包括總有效率、完全緩解率、血小板計數、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）水平、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）水平，安全性指標包括不良反應發生率。

1.2.2 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）綜述類文獻；（2）內容重復的文獻；（3）臨床個案報道；（4）研究數據不完整或不可獲取原文的文獻。

1.3 資料提取與質量評價

由2名評審人員獨立進行文獻篩選、質量評價和數據提取的工作，若產生分歧，可與第3名研究者討論解決。提取資料主要包括研究者姓名、發表時間、患者性別與年齡、樣本量、干預措施、療程、結局指標。

根據Cochrane協作網系統評價員手冊5.1.0的風險偏倚評估量表對納入的文獻進行方法學質量評價[10]。評價內容主要為：（1）隨機分組方法；（2）分組隱藏；（3）研究對象及研究者盲法；（4）結果測量盲法；（5）結果數據的完整性；（6）選擇性報告；（7）其他偏倚來源。

1.4 統計學方法

應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。其中計數資料以比值比（odds ratio，OR）或危險比（risk ratio，RR）表示，計量資料以±s表示，各效應量均以95%可信區間（confidence interval，CI）表示。研究結果通過χ2檢驗，若各研究間無統計學異質性（P＞0.1，I2≤50%），則以固定效應模型分析，若存在統計學異質性，則以隨機效應模型分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 納入文獻檢索結果

依據上述檢索策略，共檢索得到相關文獻71篇，根據納入和排除標準并通過逐級剔除，最終納入7項RCT[11―17]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究基本特征

本次所納入的RCT共有7個[11―17]，總計患者601例，其中試驗組307例、對照組294例。納入研究的試驗組、對照組均有具體的治療措施、療程等信息。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入文獻質量評價

本研究中有2篇未采用隨機分組方法[11，15]，判定為高風險；5篇采用隨機分組，其中2篇提及應用隨機數字表法[14，17]，判定為低風險，其余為風險情況不確定[12―13，16]。所有研究均未說明分配方案隱藏以及盲法使用情況，判定為風險情況不確定。所有研究結果資料均具有完整性，選擇性報告均未見偏倚情況，判定為低風險。并且均未見其他偏倚情況，判定為低風險。納入文獻質量評價結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險評價圖

圖3 偏倚風險評價總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

總有效率共納入6項研究[11―15，17]，異質性檢驗顯示，χ2＝4.15，P＝0.53，I2＝0，各研究間存在同質性，故應用固定效應模型。Meta分析結果顯示，Z＝4.75，P＜0.000 01，OR＝2.80，95%CI（1.83，4.28），表明試驗組患者的總有效率顯著高于對照組，見圖4。

圖4 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 完全緩解率

完全緩解率共納入7項研究[11―17]，異質性檢驗顯示，χ2＝7.36，P＝0.29，I2＝18%，各研究間存在同質性，故應用固定效應模型。Meta分析結果顯示，Z＝2.82，P＝0.005，OR＝1.61，95%CI（1.16，2.25），表明試驗組患者的完全緩解率顯著高于對照組，見圖5。

圖5 完全緩解率的Meta分析森林圖

2.4.3 實驗室檢測指標

（1）血小板計數。血小板計數共納入2項研究[11，13]，異質性檢驗顯示，χ2＝352.68，P＜0.000 01，I2＝100%，各研究間存在異質性，故應用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，Z＝2.70，P＝0.007，MD＝64.02，95%CI（17.53，110.51），表明試驗組患者的血小板計數顯著高于對照組，見圖6。

圖6 血小板計數的Meta分析森林圖

（2）VEGF水平。VEGF水平共納入2項研究[11，15]，異質性檢驗顯示，χ2＝0.65，P＝0.42，I2＝0，各研究間存在同質性，故應用固定效應模型。Meta分析結果顯示，Z＝13.63，P＜0.000 01，MD＝－65.17，95%CI（－74.54，－55.80），表明試驗組患者的VEGF水平顯著低于對照組，見圖7。

圖7 VEGF水平的Meta分析森林圖

（3）VEGFR水平。VEGFR水平共納入2項研究[11，15]，異質性檢驗顯示，χ2＝3.79，P＝0.05，I2＝74%，各研究間存在異質性，故應用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，Z＝12.03，P＜0.000 01，MD＝－499.01，95%CI（－580.31，－417.71），表明試驗組患者的VEGFR水平顯著低于對照組，見圖8。

圖8 VEGFR水平的Meta分析森林圖

（4）BFGF水平。BFGF水平共納入2項研究[11，15]，異質性檢驗顯示，χ2＝0.01，P＝0.93，I2＝0，各研究間存在同質性，故應用固定效應模型。Meta分析結果顯示，Z＝4.17，P＜0.000 1，MD＝－0.23，95%CI（－0.35，－0.12），表明試驗組患者的BFGF水平顯著低于對照組，見圖9。

圖9 BFGF水平的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應發生率

不良反應發生率共納入4項研究[12―13，15，17]，異質性檢驗顯示，χ2＝15.81，P＝0.001，I2＝81%，各研究間存在異質性，故應用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，Z＝0.99，P＝0.32，OR＝0.52，95%CI（0.14，1.89），表明試驗組與對照組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義，見圖10。

圖10 不良反應發生率的Meta分析森林圖

兩組患者出現的不良反應主要為惡心嘔吐、便秘或腹瀉、嗜睡及骨髓抑制等，故對此分別進行分析。異質性檢驗提示惡心嘔吐發生率（χ2＝9.99，P＝0.08，I2＝50%）研究存在異質性，需使用隨機效應模型；便秘或腹瀉發生率（χ2＝0.73，P＝0.39，I2＝0）、嗜睡發生率（χ2＝1.34，P＝0.25，I2＝25%）及骨髓抑制發生率（χ2＝0.08，P＝0.78，I2＝0）研究均存在同質性，使用固定效應模型。經過Meta分析表明，試驗組與對照組患者的惡心嘔吐發生率[Z＝1.06，P＝0.29，OR＝0.66，95%CI（0.30，1.43）]、便秘或腹瀉發生率[Z＝0.92，P＝0.36，OR＝0.65，95%CI（0.26，1.63）]、嗜睡發生率[Z＝1.38，P＝0.17，OR＝0.57，95%CI（0.26，1.27）]及骨髓抑制發生率[Z＝0.88，P＝0.38，OR＝0.68，95%CI（0.28，1.62）]比較，差異均無統計學意義，見圖11～圖14。

圖11 惡心嘔吐發生率的Meta分析森林圖

圖12 便秘或腹瀉發生率的Meta分析森林圖

圖13 嗜睡發生率的Meta分析森林圖

3 討論

AML是造血干細胞異常增殖的惡性腫瘤，近年來老年人AML的發病率呈現逐年增多的態勢，老年患者體質差，并發癥較多且病死率較高。據統計，2022年該病的5年總生存率約為21%，僅略高于肺癌、肝癌等高致命性的實體惡性腫瘤（19%）[18]。AML的發病機制極為復雜，突變基因與畸變染色體致使患者體內細胞異常增殖、分化以及凋亡為根本病機。研究發現，有30%～35%的AML患者FLT3基因發生突變，突變基因異常激活誘發腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路，進而致使細胞異常增殖與分化[19]。CAG方案是老年AML患者常用的化療方案之一，其通過作用于腫瘤細胞的轉錄程序、抑制mRNA生成而發揮抗腫瘤作用[20]。但對于部分老年AML患者，CAG方案的緩解率較低，因此需要更有效的治療措施。

沙利度胺具有抗血管生成、抑炎、抗腫瘤等特性，多用于血液系統病變、自身免疫性疾病等治療，能夠通過阻斷白血病細胞周期，抑制細胞增殖、生長來發揮抗腫瘤的作用，亦可通過調節T淋巴細胞、相關細胞因子來發揮抗AML的作用[21]。此外，沙利度胺為血管生成抑制藥，可通過阻止血管生成致使腫瘤細胞喪失養分，抑制腫瘤生長而抗AML[22]。研究表明，聯合沙利度胺方案治療AML患者能夠取得顯著的療效，且安全性較高[23]。

本研究結果發現，老年AML患者經過沙利度胺聯合CAG方案治療后總有效率、完全緩解率，包括血小板計數、VEGF水平、VEGFR水平、BFGF水平在內的多種實驗室指標的改善情況均顯著優于單用CAG方案患者，并且未增加不良反應發生率，其主要不良反應如惡心嘔吐、便秘或腹瀉、嗜睡及骨髓抑制等也未見明顯增多。VEGF能夠促進血管內皮生長及血管生成，為腫瘤細胞提供養分支持，誘導腫瘤細胞生長增殖，參與AML發展[24]。BFGF通過其自身的促分裂與趨化機能促進新生血管形成，進而加快腫瘤細胞的生長、增殖，與AML的發生、進展密切相關[25]。因此沙利度胺聯合CAG方案治療老年AML患者能夠顯著增加療效并且安全性較高。

本項研究存在一定的局限性：（1）有2篇文獻未采用隨機分組方法，而采用隨機分組的5篇中有3篇未提及隨機分組生成的方法，同時所有文獻均未說明分配方案隱藏以及盲法使用情況，對研究結果的可靠性具有一定的影響；（2）經分析，血小板計數、VEGFR水平、不良反應發生率以及惡心嘔吐發生率的異質性較高，可能與研究的用藥方案劑量、頻次、療程等存在差異有關，可能會影響研究結果的準確性；（3）本研究僅檢索了中英文文獻，可能會有局限性；（4）由于本研究的對象為老年AML患者，符合條件的文獻相對較少，研究規模受限；（5）納入文獻數量有限，未進行發表偏倚分析。故本研究所得結論仍需更多高質量、科學嚴謹的臨床研究進一步證實。