聚乙二醇干擾素α-2b聯合替諾福韋對乙型肝炎患者肝功能及安全性的影響

王芳芳

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院感染性疾病科，河南 南陽 473000

乙型肝炎病毒（HBV）是一種DNA 病毒，屬于嗜肝DNA 病毒科，主要流行于亞洲地區，發病率在國內也逐年上升，臨床主要表現有乏力、肝區疼痛等癥狀，嚴重時甚至伴有慢性肝病面容、肝功能持續異常等，若不及時進行治療，最后可能轉化為肝硬化、肝癌等，給患者造成巨大痛苦，嚴重威脅人們生命安全［1-2］。目前臨床主要通過消除HBV 或抑制病毒復制的方法進行治療，其中核苷（酸）類似物和干擾素應用最為廣泛，為主要使用的兩大抗病毒藥物［3］。替諾福韋是一種常用核苷酸（類）抗病毒藥物，可以通過抑制病毒DNA鏈延長，將其復制路徑阻斷，從而對HBV 進行抑制，控制病情向肝硬化、肝癌發展［4］。干擾素α 可直接抑制病毒復制，增強機體抗病毒能力，具有乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）血清學轉換率高、療效確切等優點，有效改善患者臨床癥狀，為乙肝主要治療藥物之一［5］。干擾素α-2b 具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、抑制細胞增殖等作用，可以提高患者免疫功能［6］。本研究比較替諾福韋聯合干擾素α-2b 對乙型肝炎患者肝功能及安全性的影響。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月—2020 年8 月南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院收治的96 例乙型肝炎患者作為研究對象，采用亂數表法分為A 組和B 組，每組各48 例。A 組男26例，女22 例；年齡23～66 歲，平均年齡（46.18±11.05）歲；B 組男24 例，女24 例；年齡22～64 歲，平均年齡（45.28±10.64）歲。兩組患者基線資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 入選標準

納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》［7］相關診斷標準，研究開始前3 個月未服用抗病毒藥物，患者及家屬均已知情同意。

排除標準：重度認知障礙或依從性不良，伴有其他肝炎病毒感染，對本研究中藥物過敏，合并腦、心、腎等嚴重功能異常。

1.3 方法

A 組采用替諾福韋酯片（成都倍特藥業有限公司，國藥準字H20163436，規格：300 mg/片）治療，1片/d。B組在A 組用藥基礎上給予聚乙二醇干擾素α-2b（廈門特寶，國藥準字S20160001，規格：180 μg）180 μg 皮下注射，每周1次。兩組患者治療時間均為24周。

1.4 觀察指標

（1）肝功能指標：分別于治療前后取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min，取上清液待檢，采用全自動血液分析儀（武漢科爾達醫療科技有限公司，型號BC-5100CRP）檢測血清中總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）水平［8］。（2）Th1/Th2 細胞因子水平：治療前后分別采用酶聯免疫吸附測定干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）、白介素-4（IL-4）和白介素-2（IL-2）水平［9］。（3）抗病毒情況：采用酶聯免疫吸附測定法檢測患者治療前以及治療后的乙型肝炎e 抗原（HBeAg） 和ALT 水平，計算HBV-DNA 轉陰率、HBeAg轉陰率、轉換率和ALT復常率。計算方式：HBeAg轉陰率=HBeAg消失例數/總例數×100%，HBeAg 轉換率=HBeAg 消失并產生乙型肝炎e 抗體（HBe-Ab）例數/總例數×100%，HBV-DNA 轉陰率=HBV-DNA 轉陰例數/總例數×100%，100 IU/mL 為HBV-DNA 檢測下限值，ALT 復常率=ALT 復常例數/總例數×100%［10］。（4）臨床 療 效：治 療24 周 后 評 價 療 效［11］。HBV-DNA 轉 陰、HBeAg 血清學轉換，肝功能指標（ALT）水平恢復正常，癥狀及體征完全消失為顯效；癥狀及體征明顯改善為有效；各項指標未改變或加重、癥狀或體征未改變或加重為無效。治療有效率=顯效率+有效率。（5）不良反應：對兩組患者治療期間出現的不良反應進行記錄，當癥狀較為嚴重時立即停藥。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標情況

治療后，兩組患者TBIL、AST 與ALT 水平均下降且B組下降幅度大于A 組，兩組患者ALB 水平均升高且B 組升高幅度大于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標情況（±s）

表1 兩組患者治療前后肝功能指標情況（±s）

a表示與同組治療前相比，P＜0.05。

組別TBIL（μmol/L）治療前治療后ALB（g/L）治療前治療后AST（U/L）治療前治療后ALT（U/L）治療前治療后A組（n=48）B組（n=48）t值P值29.46±2.58 16.47±1.35a 30.17±2.81 12.35±1.23a 1.289 15.629 0.200＜0.001 24.91±2.64 35.48±3.28a 25.16±2.48 43.81±3.65a 0.478 11.761 0.634＜0.001 192.64±18.46 77.94±6.84a 191.86±18.37 46.18±4.29a 0.208 27.253 0.836＜0.001 0.871＜0.001 146.81±14.61 76.94±6.28a 147.29±14.37 45.89±3.17a 0.162 30.580

2.2 兩組患者治療前后Th1/Th2細胞因子水平情況

治療后，兩組患者IFN-γ 和IL-2 水平均升高且B 組升高幅度大于A 組，IL-10 和IL-4 水平均降低且B 組降低幅度大于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后Th1/Th2細胞因子水平情況（±s） ng/L

表2 兩組患者治療前后Th1/Th2細胞因子水平情況（±s） ng/L

a表示與同組治療前相比，P＜0.05。

組別IFN-γ治療前治療后IL-10治療前治療后IL-4治療前治療后IL-2治療前治療后A組（n=48）B組（n=48）t值P值30.25±1.35 37.61±1.54a 30.46±1.28 45.59±2.17a 0.782 20.777 0.436＜0.001 16.67±1.26 10.59±0.59a 16.24±1.14 7.47±0.65a 1.753 24.624 0.083＜0.001 50.49±3.59 39.76±5.48a 51.64±3.41 28.49±5.16a 1.609 10.373 0.111＜0.001 0.803＜0.001 30.58±10.46 46.48±6.49a 29.92±11.08 57.64±7.81a 0.250 7.614

2.3 兩組患者抗病毒指標情況

B 組HBV-DNA 轉陰率、ALT 復常率、HBeAg 轉陰率、HBeAg 轉換率均高于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者抗病毒指標情況 例（%）

2.4 兩組患者臨床療效情況

B組治療總有效率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.5 兩組患者不良反應發生情況

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況 例（%）

3 討論

HBV 感染現已成為我國最嚴重的公共衛生問題之一，越來越多的患者接受核苷（酸）類藥物治療，但乙肝患者服藥周期較長，隨著抗病毒藥物長期使用，耐藥性、藥物不良反應等問題日益突出，因此，探索新型治療藥物已成為研究熱點。HBV-DNA 主要以共價閉合環狀DNA 形式存在于宿主細胞核內，是HBV原始復制模板，由于其長期存在于細胞核內，多數藥物難以將其徹底清除，而替諾福韋可以通過抑制HBV-DNA 逆轉錄酶發揮作用，對HBV 抑制率較高。但口服抗病毒類藥物均需通過肝臟代謝，隨著用藥時間延長，乳酸酸中毒、血磷降低、急性腎衰竭等不良事件時有發生，需在用藥過程中密切關注患者腎功能，及時做出調整［12］。聚乙二醇干擾素α-2b 也是一類廣譜抗病毒藥物，主要通過抑制病毒復制和細胞增殖發揮作用，還可以通過增強淋巴細胞對靶細胞毒性對機體免疫進行調控［13］。本研究探討聚乙二醇干擾素α-2b 和替諾福韋聯用對乙型肝炎患者肝功能和安全性的影響。

ALT 和AST 存在于肝細胞中，肝功能正常時水平較低，只有微量被釋放進入血液，當肝臟功能受損，ALT 和AST被大量釋放入血液，水平顯著升高［14］。當肝細胞出現功能障礙時，對游離膽紅素的結合和攝取出現障礙，血清TBIL水平將會升高。ALB主要作用是穩定血漿滲透壓，為物質和信息交流提供保障，使組織液間和細胞內外液間實現正常交流，每天可由肝臟定量合成。但當肝細胞功能受損，導致ALB 水平降低，機體營養和免疫防御功能將失去穩定［15］。本研究結果顯示，治療后，兩組患者TBIL、AST與ALT 水平均下降，且B 組水平下降較為明顯，兩組患者ALB 水平較治療前均升高且B 組高于A 組，表明聚乙二醇干擾素α-2b 聯合替諾福韋可有效抑制HBV 復制，改善肝功能的作用。IFN-γ 和IL-2 由Th1 細胞分泌，可以促進巨噬細胞、自然殺傷細胞的分化和增殖，參與抗病毒和抗炎；IL-10 和IL-4 由Th2 細胞分泌，主要功能是刺激B 細胞增殖，參與體液免疫。正常情況下，機體內Th1/Th2 處于平衡狀態，乙肝患者體內存在Th1/Th2 失衡，隨著患者病情好轉，Th1/Th2 恢復平衡，保持機體正常功能狀態［16］。本研究中，治療后的兩組患者IFN-γ 和IL-2 水平均升高且B組高于A 組，IL-10 和IL-4 水平均降低且B 組低于A 組，表明聚乙二醇干擾素α-2b 和替諾福韋聯用可通過調節Th1/Th2 平衡，改善免疫功能。分析可能是與聚乙二醇干擾素α-2b 清除宿主病毒免疫功能有關。血清轉換是提示其停藥敏感指標，若患者在發病初期就出現HBeAg 血清轉換，將有利于提高治療效率。本研究中，通過與A 組相比，B 組HBV-DNA 轉陰率、ALT 復常率、HBeAg 轉陰率、HBeAg 轉換率、治療總有效率均更高，且兩組不良反應發生率無明顯差異，結果表明，聯合用藥不僅能有效提高臨床療效，還具有良好的安全性。患者服用替諾福韋酯能較快被腸道吸收，生成替諾福韋雙磷酸鹽，從而進一步發揮抗病毒作用。聚乙二醇干擾素α-2b 可通過結合細胞膜特異性受體，直接抑制病毒復制，同時還可改善肝功能，且耐藥屏障較佳，兩者聯和用藥可進一步發揮療效。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2b 和替諾福韋聯合用藥可顯著改善患者肝功能，調節免疫系統功能，療效更高且安全可靠，值得臨床推廣使用。但本研究仍存在不足之處，本研究樣本量較少，且為單中心樣本，可能會導致實驗結果出現一定偏差，未來需擴大樣本量及納入范圍以進一步驗證結論準確性。