肝性腦病患者飲食管理的研究進展*

馬蓉霞，楊曉娟，張文杰

甘肅省第二人民醫院，甘肅 蘭州 730000

肝性腦病（HE）是指由肝臟疾病引起的以代謝紊亂為基礎，以神經、精神癥狀為主要表現的一系列中樞神經系統功能障礙癥候群。HE 患者多有營養代謝異常和營養不良等癥狀，營養攝入不足會加重肌肉分解，而肌肉通過谷氨酰胺合成酶將氨轉化為谷氨酰胺，是機體非肝臟清除氨的一種方式，高氨血癥又會損害肌肉功能并導致肌肉減少，從而形成一個惡性循環。考慮到以上因素，HE 患者營養支持治療的實施較為困難，既要注意不增加能引起血氨升高導致HE 的有害物質，同時還要在不增加肝臟負擔情況下改善機體的營養狀況。

1 HE營養不良的發生機制

營養不良廣義的定義是指由于營養物質攝入或吸收障礙而導致身體成分和體細胞質量的改變［1］。在肝硬化中最常見的定義是骨骼肌質量和/或力量的損失、皮下和內臟脂肪量的減少，這些結構成分的改變通常發生在蛋白質和總能量消耗減少的情況下［2］，其在肝硬化患者中發生率高達75%～90%，特別是合并HE 者，與發病率和死亡率的增加有關［3］。有研究［4］表明，34% 的肝硬化患者的靜息能量消耗（REE）超過預測值的20%以上，可能由細胞因子激活和內毒素血癥介導。腫瘤壞死因子-α 已被證實能夠降低食欲和減少飲食攝入，因此，細胞因子不僅驅動代謝亢進，而且還介導厭食癥。肝硬化患者通常有嗅覺下降和/或味覺障礙，后者可由鋅和鎂等微量營養素缺乏引起或加重。由于胃腸道外源性壓迫，大容量腹水可引起早飽。若合并有活動性消化道出血，可能需要長時間或頻繁禁食。肝硬化患者的肝糖原儲備減少，長時間甚至僅2 h的禁食都可以誘導饑餓狀態，導致脂肪氧化和糖異生，從而增加蛋白質分解代謝［5］。吸收不良也是肝硬化患者營養不良的一個重要因素，膽汁酸代謝紊亂會影響脂肪消化和脂溶性維生素吸收所必需微粒的形成［6］。小腸細菌過度生長（SIBO）可導致腹瀉和吸收不良，61%的肝硬化患者存在SIBO［7］。一氧化氮增加、自主神經病變和胃腸道激素變化都是肝硬化患者胃腸運動障礙可能的影響因素。小腸運動障礙在肝硬化中很常見，可導致細菌易位、SIBO和吸收不良。

2 HE患者總熱量及飲食攝取模式

由于代謝紊亂（包括過度分解代謝和蛋白質水解增加），肝硬化患者的總熱量和蛋白質需求通常會增加。最近的歐洲肝病學會（EASL）指南建議非肥胖的肝硬化患者每天應攝入熱量至少35 kcal/kg，同時最佳蛋白質攝入量應在每天1.2～1.5 g/kg，以保持氮平衡，重癥肝硬化患者每天熱量攝入應在35～40 kcal/kg 或1.3 倍的REE［8］。應避免過度利用糖異生來維持內臟葡萄糖輸出，這在HE 患者中尤為重要，因為利用氨基酸產生葡萄糖會消耗儲存的組織蛋白質并產生氨。患者白天禁食時間應避免超過3～6 h，應鼓勵少食多餐，全天均勻分配。此外，最近的一項研究表明，在肝硬化患者中夜間加餐，可逆轉異常的底物利用模式，與單純日間補充熱量相比，對底物利用率和氮貯留有更有利的影響，能改善患者生活質量和生存率，且可能降低HE 的發生頻率和嚴重程度。夜餐應包含至少50 g 碳水化合物［9］。雖然依從性可能是一個問題，但仍然應該鼓勵患者調整飲食模式，特別是考慮夜間加餐。

2.1 蛋白質攝入

2.1.1 蛋白質的量 由于肌肉組織通過增加谷氨酰胺合成來去除循環氨，肌肉減少癥不僅與肝硬化患者的臨床狀況惡化和死亡率增加有關［10］，而且是HE 的一個獨立危險因素［11-12］。因此，充足的蛋白質攝入對于合并HE 的肝硬化患者極為重要［13］。由于失調的氮代謝在HE 的發展中起著關鍵作用，因此，HE 患者的蛋白質攝入需求已被廣泛研究。早期研究［14］表明，低蛋白質飲食（20～35 g/d）是減少血漿氨和改善肝性腦病癥狀的有效策略。但這些研究結果在很大程度上被隨后的研究推翻。1995 年，Mohapatra等［15］的研究首次質疑了蛋白質限制對HE 患者的適用性，發現較高蛋白質飲食的HE 患者精神癥狀有所改善，這表明足夠的蛋白質攝入可能有利于HE。在一項隨機對照研究中，52 名中度HE 患者被隨機分為兩組，一組接受蛋白質含量正常（1.2 g/kg·d）的腸內營養，另一組接受蛋白質含量限制（0，隨后逐漸增加到1.2 g/kg·d）的腸內營養，超過14 d。兩組患者的臨床結果或血漿氨沒有觀察到顯著差異，但在蛋白質限制組中發現了蛋白質分解代謝的顯著增加，這表明長期限制蛋白質可能會加速這些患者的骨骼肌減少癥的發生［16］。同樣有研究發現，限制蛋白質攝入對HE 的演變沒有益處，并且會通過加劇肌肉中蛋白質的分解而惡化這些患者的營養狀況。此外，研究表明，HE患者可以安全地遵循正常的蛋白質飲食。其他研究同樣證實了正常量的蛋白質攝入在HE 中具有良好的耐受性和有效性，可確保有足夠的蛋白質用于能量合成和肝細胞功能［17-18］。因此，目前強烈建議避免HE 患者限制蛋白質攝入。國際HE和氮代謝學會［19］、美國肝病研究會（AASLD），EASL 肝性腦病實踐指南［8］以及歐洲腸外腸內營養學會（ESPEN）肝病營養指南［20］均建議HE 患者每天攝入1.2～1.5 g/kg的蛋白質。

2.1.2 蛋白質的來源 人體對飲食不同來源蛋白質的耐受性不同，因此，肝硬化患者攝入的蛋白質類型很重要。早期研究表明，乳蛋白比混合來源的蛋白耐受性好，植物蛋白比肉類蛋白耐受性好［21］。最早由Schiavo等［22］描述了3例HE患者用乳蛋白代替動物蛋白后血氨持續下降。也有研究證實，乳蛋白及蔬菜飲食可以改善HE 患者的認知能力并降低血氨水平，從而證實了飲食蛋白質限制的不合理性和以乳蛋白加蔬菜為基礎飲食的有效性［17］。Bianchi等［23］報道了7 d中等量蛋白（1.0 g/kg/d）飲食作為乳果糖的輔助措施，治療伴有顯著HE 的肝硬化患者，其中植物蛋白組（豆類）比動物蛋白組（紅肉和雞肉）顯著獲益，空腹血氨水平顯著下降。有研究［24］還證實，與接受動物蛋白飲食的患者相比，接受植物蛋白飲食的HE 患者精神狀態和腦電圖結果有所改善。最后，Maharshi 等［25］在最近的一項隨機對照研究中表明，6 個月1.0～1.5 g/d 的植物蛋白飲食可有效治療輕微型HE、預防HE 發作并改善患者的生活質量。因植物蛋白富含鳥氨酸及精氨酸，通過尿素循環可以增加尿素的產生，從而降低血氨水平。植物蛋白的另一個優勢是高纖維含量，這會增加糞便的體積，從而增加含氮廢物的排泄。腸道微生物群消化纖維過程中產生各種酸來增強結腸的酸性環境，并有助于增加氨的排泄。且與動物蛋白相比，植物蛋白含有較少量的蛋氨酸和半胱氨酸，腸道微生物群還將飲食中的色氨酸和蛋氨酸轉化為有毒的氧酚和硫醇，這些氨基酸是硫醇和吲哚的前體，它們參與HE 的形成。因此，這可能解釋了以植物蛋白為基礎的蛋白質飲食對預防肝硬化患者HE 的有益作用。雖然植物蛋白對HE 患者來說可能優于動物蛋白，但它們可能會引起腹脹和腹瀉，從而降低患者對飲食方案的依從性。從長遠來看，為了使飲食變得更耐受，從不同來源（乳制品、蔬菜和優質動物蛋白）攝入蛋白質的策略似乎是最合理的，應當被推薦。

2.2 支鏈氨基酸

支鏈氨基酸（BCAAs）減少蛋白質消耗和增加蛋白質合成能潛在改善肝硬化患者營養不良，其中亮氨酸能有效的刺激多種途徑。補充BCAAs可通過刺激胰腺β 細胞釋放胰島素來改善高胰高血糖素狀態，通過誘導2 型葡萄糖轉運體和肝型葡萄糖激酶的轉錄來提高胰島素敏感性。總的來說，BCAAs似乎可以改善葡萄糖的利用，刺激蛋白質合成，抑制蛋白質分解。在饑餓狀態下，骨骼肌需要這些能量來重新合成谷氨酰胺，而谷氨酰胺是氨清除所必需的，因此，BCAAs在體循環中迅速耗盡，肝硬化患者的氨基酸代謝發生改變，導致BCAAs 水平下降和芳香族氨基酸（AAAs）水平增加。中樞神經系統中AAAs 流入量的增加是造成神經遞質合成失衡的原因，從而導致HE。因此，HE 患者口服補充BCAAs 可以通過促進氨解毒來改善他們的臨床狀況。越來越多的證據表明，長期口服補充BCAAs可能提高HE 患者的生存率，這是由于亮氨酸可以刺激肝臟再生和肌肉蛋白合成［26］。此外，BCAAs 促進糾正血漿氨基酸失衡，并抵消有害AAAs 在受損血腦屏障中的腦內流入；另外肝硬化患者存在免疫功能障礙（包括吞噬細胞活性受損和淋巴細胞功能紊亂），補充BCAAs 可恢復中性粒細胞的吞噬活性，增加肝內淋巴細胞的數量，并增強淋巴細胞的自然殺傷活性。因此，補充BCAAs可以改善肝硬化患者的先天和適應性免疫系統。最近一項薈萃分析［27］表明，口服BCAAs 對HE 有有益影響，但對死亡率、生活質量和營養狀況無顯著影響。

2.3 維生素和微量元素

由于維生素和微量元素的檢測在臨床尚未普及，所以肝硬化患者的維生素和微量元素水平的確切情況尚不完全清楚，為臨床維生素和微量元素補充帶來困難。鋅缺乏癥與HE 的發生有關，因為鳥氨酸氨基甲酰轉移酶通過尿素的產生參與氨解毒，而谷氨酰胺合成酶在肌肉和肝臟的氨解毒中發揮作用，均是鋅依賴的酶。一項對79例肝硬化合并HE 患者研究中發現，每天口服鋅225 mg 可顯著降低HE 等級，改善Child-Pugh 評分和生活質量［28］。然而，其他研究表明，補充鋅不能改善HE［29］。因此，需要進一步研究驗證補充鋅在HE患者中的作用。

3 結論及展望

綜上所述，HE 是肝硬化患者的常見并發癥，對衛生系統造成重大負擔，導致發病率與死亡率增加。應對這類患者給予特定的營養管理，從而提高臨床療效，改善患者的預后。本文介紹的數據多為國外研究，而國內外肝硬化患者的病因分布、治療方式等差異較大，在我國肝硬化患者中的適用性仍需大量臨床試驗予以驗證。