免疫檢查點抑制劑對肝細胞癌患者甲狀腺功能影響的研究進展*

林 琳，肖 麗

1.大連醫科大學全科醫學科，遼寧 大連 116044；2.泰州市人民醫院全科醫學科，江蘇 泰州 225300;3.泰州市人民醫院肝病科，江蘇 泰州 225300

原發性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，最新數據［1］統計，其腫瘤相關致死率位居全球第三，其中肝細胞癌（HCC）約占原發性肝癌的75%～85%。由于起病隱匿、進展迅速等特點，大多數HCC患者確診時已處于中晚期，失去根治性手術治療的機會，且預后較差。近年來，以程序性死亡受體1（PD-1）、程序性死亡-配體1（PDL1）和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）為主要治療靶點的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在肝癌臨床治療中取得突破性進展。ICIs 通過增強機體抗腫瘤免疫功能來抑制和殺傷腫瘤細胞，為中晚期肝癌患者提供更多的治療選擇。ICIs 在激活機體免疫功能的同時，常伴有免疫相關不良反應（irAEs）［2］。irAEs在臨床上比較常見，幾乎可影響全身所有系統器官，包括皮膚毒性、內分泌系統毒性、肺炎以及消化道毒性等。其中，甲狀腺功能障礙（TD）是最常見的內分泌irAEs。數據［3］顯示，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療時，TD 發生率為5%～10%（與腫瘤類型無關），遠高于其他內分泌不良反應發生率。而HCC患者常合并有肝硬化等基礎肝病，可引發甲狀腺功能異常［4］，還可與使用ICIs后所產生的甲狀腺irAEs癥狀相重疊，或加重其嚴重程度。基于此，本研究就HCC患者應用ICIs所致TD的相關文獻進行歸納與分析，現將結果報告如下。

1 甲狀腺irAEs的發生機制

1.1 甲狀腺irAEs的一般發生機制

ICIs誘發TD的發生機制至今尚不明確，目前普遍認為與機體自身免疫系統功能的改變有關。（1）免疫檢查點是T 細胞功能的負調控因子，參與維持自身耐受和免疫穩態的調節［5］，ICIs 的使用破壞了免疫穩態，從而引起自身免疫反應。（2）T 細胞對正常組織和腫瘤之間的共有抗原皆有反應性，ICIs 治療后T 細胞被大量激活，可在正常的組織器官上產生毒性反應［6］。（3）炎癥細胞因子（如IL-17）及補體也參與了自身免疫反應的激發過程，其介導的炎癥反應在抗腫瘤的同時也可破壞甲狀腺等正常器官，導致甲狀腺irAEs［7］。（4）甲狀腺自身抗體，如抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）或抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），也與免疫相關毒性有關。Kimbara 等［8］研究指出，免疫治療前即出現甲狀腺自身免疫性疾病的患者，在治療期間出現TD的風險明顯高于無甲狀腺自身免疫性疾病的患者（OR=9.19）。（5）遺傳易感性亦是自身免疫性疾病的關鍵。既往研究［9］發現，CTLA-4 多態性與自身免疫性甲狀腺疾病（AITD，如Graves 病和橋本甲狀腺炎）相關。（6）基線促甲狀腺激素（TSH）水平也可影響甲狀腺irAEs 的發生。一項對接受ICIs 治療黑色素瘤患者發生TD 的回顧性研究［10］發現，基線TSH 水平較高的患者發生甲狀腺功能減退的風險顯著升高。（7）此外，甲狀腺irAEs 也與具體用藥類型有關。據統計［11］，抗PD-1/PD-L1 誘發甲狀腺功能異常的風險遠高于抗CTLA-4 ，前者發生率約為5%～10%，后者不到5%。這是由于腫瘤相關抗原中的紐約食管鱗狀上皮癌抗原1（NY-ESO-1）與甲狀腺自身組織抗原具有同源性，而抗PD-1 抗體可增強人類白細胞抗原（HLA）I 類II 類結合基序中自身抗原的B 細胞和T 淋巴細胞免疫反應，在抗腫瘤的同時也引起了甲狀腺組織的自身免疫反應［12］。

1.2 HCC患者發生甲狀腺irAEs的機制

1.2.1 肝炎病毒感染 HCC 患者大多與乙型/丙型肝炎病毒（HBV/HCV）感染相關。在SHR-1210（Camrelizumab）治療晚期肝癌的II 期研究［13］中，納入的HBV 陽性患者占83.9%，甲狀腺irAEs 發生率為9%。國外偶有HBV 感染引發Graves 病的報道［14］，但二者之間的關聯尚需進一步研究。關于HCV 感染，一項薈萃分析［15］顯示，HCV 陽性患者的TgAb、TPOAb 和抗甲狀腺微粒體抗體（ATMA）的患病率分別比對照組高2.40 倍、1.96 倍和1.86 倍，HCV 感染患者甲狀腺功能減退的發生率高于非HCV 感染患者（OR=3.10，95%CI: 2.19～4.40）。研究［16］表明，HCV 可直接影響體外培養的人甲狀腺細胞系（ML1），是重要的HCV 受體白細胞分化抗原81（CD81）的膜表達，而AITD 的發生也可能是因為HCV 刺激免疫系統（Th1 細胞），在甲狀腺實質中形成炎性浸潤所致。此外，HCV 在免疫系統的持續反應中也發揮了重要作用，如淋巴細胞感染、染色體異常、細胞因子（如IL-8）。

1.2.2 干擾素治療 干擾素治療是常見的慢性病毒性肝炎的治療方法。一項隨訪了13 年的大型隊列研究［17］顯示，與未經治療的對照組相比，使用聚乙二醇化干擾素-利巴韋林（PEG-IFN/RBV）治療的慢性丙型肝炎（CHC）患者具有更高的TD 發病率（4.5% vs 2.6%），TD 的類型是甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。Cox 比例風險回歸分析顯示，女性、使用PEG-IFN/RBV 治療和甲狀腺腫既往史是TD 發展的獨立預測因子。標準干擾素-α（IFN-α）治療與甲狀腺損傷和功能障礙的增加有關，在此基礎上，一項前瞻性研究［18］比較了HCV 患者單一感染和合并HIV 感染在基線、IFN-α 治療期間和治療之后的甲狀腺功能和自身免疫。基線時，單一組的TPOAb陽性患病率較高（9.0% vs 4.3%），治療期間單一組的自身免疫性TD高于重疊感染組（67.4% vs 30.0%），TPOAb陽性和女性與IFN-α 治療后TD 的發展相關。關于干擾素影響甲狀腺功能的機制主要有兩種推斷：一是對甲狀腺的直接作用，二是通過免疫功能影響。干擾素誘導自身免疫反應的潛在分子機制包括干擾素信號通路的多態性、干擾素產生的前饋回路以及干擾素和雌激素受體之間相互正向的調節反饋回路。干擾素治療后甲狀腺自身免疫發展的機制可能是在免疫反應過程中激活Th1 途徑，從而誘導細胞介導的細胞毒作用。

1.2.3 肝硬化 肝硬化是HCC 發生發展最重要的危險因素，肝硬化患者血清甲狀腺激素異常的患病率為13%～61%［4］。一項病例對照研究［19］顯示，肝癌組血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平顯著高于非肝癌肝硬化組，但低于健康對照組。血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）在肝硬化患者癌變的發生發展中起著關鍵作用。肝硬化患者發生甲狀腺功能異常的機制可能包括：血清甲狀腺激素結合蛋白濃度異常；1 型脫碘酶受抑制，使血清總甲狀腺素（T4）向T3 轉化減少，保持2 型脫碘酶活性，使T4 向三碘甲狀腺原氨酸（rT3）轉化增加，rT3肝清除率降低［20］。

1.2.4 非酒精性脂肪肝病（NAFLD） 近年來，NAFLD 在我國的發病率有逐步上升的趨勢，而甲狀腺功能減退在NAFLD 患者中發病率較高，最新的隊列研究［21］數據顯示占比可達22.4%。一項前瞻性隊列研究［22］發現，較高的FT4 水平與NAFLD 風險降低有相關性（OR=0.42，95%CI: 0.28～0.63），較高的TSH 水平與NAFLD 高風險的纖維化有相關性（OR=1.49，95%CI: 1.04～2.15），NAFLD 的風險隨著從甲狀腺功能減退到甲狀腺功能亢進的過程逐漸下降。然而二者的因果關系尚不清楚。有研究［21］指出，甲狀腺功能減退是NAFLD 發展的獨立危險因素，靶向甲狀腺激素/甲狀腺激素受體（TH/TR）軸或成為NAFLD 未來的治療方向。

2 HCC甲狀腺irAEs的臨床管理

2.1 鑒別診斷

如上所述，HCC 患者多合并基礎肝病如病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝等，皆有可能發生甲狀腺功能異常。因此，HCC 患者行ICIs 治療引起的甲狀腺功能異常需與之進行鑒別診斷。研究［20］發現，肝硬化患者常伴隨以T3 水平降低為主的甲狀腺功能正常的病態綜合征（ESS），其中，FT3 與Child-Pugh 分級呈負相關，Child-Pugh 分級是目前評估肝硬化病情嚴重程度的標準。需完善促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）及TPOAb 檢測進一步鑒別。ICIs 引起甲狀腺炎時，患者可出現高或低甲狀腺素血癥，或僅表現為TPOAb 滴度不同程度的升高。TRAb 可用于鑒別甲狀腺毒癥的病因，TRAb 陰性者可進一步完善甲狀腺核素掃描或攝碘率來排除Graves 病所致甲狀腺功能亢進。甲狀腺彩超有助于鑒別甲狀腺功能亢進和破壞性甲狀腺炎。

2.2 治療

糖皮質激素（GC）是一類具有強大且快速抑制炎癥和免疫反應能力的藥物，是治療irAEs 的基礎。HCC 患者應用ICIs 所致甲狀腺irAEs 多為2～3 級（CTCAE-4.03）、臨床癥狀輕微，治療以補充生理劑量的激素為主［23］。對于4級甲狀腺irAEs，可參照黏液性水腫及甲亢危象處理原則，應用GC治療。但一項對151名ICIs所致甲狀腺疾病患者的研究［24］顯示，使用高劑量GC 并沒有改變從甲狀腺毒癥發展為甲狀腺功能減退的時間，也沒改變所需的左旋甲狀腺素的平均劑量。故一般不推薦使用激素預防irAEs復發。

對于HCC 患者，接受ICIs 治療有HBV 再激活的風險［25-26］，所以抗病毒治療及后續監測必不可少。ICIs 治療前應常規篩查HBsAg、抗HBc 和HBV-DNA。HBV-DNA陽性患者需應用抗病毒核苷（酸）類似物（NAs，恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋）降低HBV-DNA 載量至＜2 000 IU/mL 再啟動治療。HBsAg 陽性、HBV-DNA 載量＜2 000 IU/mL 且尚未使用NAs 治療的患者，應在ICIs 治療前1 周或治療同時應用NAs 抗HBV 治療。ICIs 治療期間，應定期隨訪和監測HBV-DNA 和肝功能指標。治療結束后，繼續長期服用NAs抗HBV治療。

HCV感染在HCC患者中也有一定比例，行ICIs治療前應常規篩查HCV-RNA［27］。HCV-RNA 陽性患者應在ICIs治療的同時，按照丙型肝炎防治指南給予直接抗病毒藥物（DAA）治療12 周。可選擇泛基因型方案索磷布韋維帕他韋，或可洛派韋索磷布韋。對于基因1b 型HCV 感染者，也可選擇艾爾巴韋格拉瑞韋。

3 甲狀腺irAEs的預測生物標志物

3.1 TPOAb和TgAb

一項前瞻性研究［28］評估209 名接受PD-1 的患者發生甲狀腺irAEs 的預測生物標記物，抗甲狀腺抗體陽性患者甲狀腺irAE發生率顯著高于陰性患者（34.1% vs 2.4%）。

Muir等［29］將122例接受ICIs治療的黑色素瘤患者納入回顧性研究，分析其甲狀腺抗體與甲狀腺irAEs 發生的關系。結果顯示，基線TgAb 陽性預測發生甲狀腺irAEs 的特異性為100%，敏感性為31%，基線TPOAb 陽性預測發生的甲狀腺irAEs的特異性為97%，敏感性為20%。且在ICIs治療期間，TgAb 和TPOAb 滴度的顯著升高或新的陽性與甲狀腺毒癥相關，與其他甲狀腺亞型irAEs 無關。II 期試驗（INSPIRE 研究）將TPOAb 和TgAb 選為自身抗體靶點，基于臨床獲益和irAEs，分析接受免疫治療的癌癥患者的自身抗體靶標免疫質譜［30］。分析顯示，抗TgAb 滴度從基線到治療第3 個周期增加≥1.5 倍的患者與沒有增加的患者相比，發生甲狀腺irAEs 的風險更高，抗TPOAb 滴度亦然，且抗TPOAb滴度在第3治療周期前升高（＞10.0 IU/mL）的患者OS有改善（23.8個月vs 11.5個月）。現TPOAb和TgAb已在許多ICIs 相關TD 的病例中被發現升高，治療開始前或治療期間，作為預測性生物標志物未來可能有助于識別發生甲狀腺irAEs 的風險。而針對HCC 患者開展的相關試驗目前尚欠缺，希望未來有進一步的臨床研究。

3.2 TRAb

TRAb 包括促甲狀腺免疫球蛋白（TSI）和促甲狀腺激素結合抑制免疫球蛋白（TBII），已在ICIs 相關TD 的病例研究中被檢測到。有研究［31］顯示，10 名接受ICIs 后出現TD 的患者治療期間甲狀腺自身抗體的變化，在初始甲狀腺炎期，4 例患者TSI 升高（僅輕度升高），且滴度在隨后的甲狀腺功能減退期下降，8 例患者出現永久性甲狀腺功能減退。患者TSI 滴度升高系甲狀腺毒癥所致的可能性較小，因為患者超聲檢查未提示Graves 病，且無一患者保持甲狀腺功能亢進狀態。

4 隨訪

甲狀腺irAEs 可以是一過性或永久性的，需定期隨訪。ICIs 相關甲狀腺毒癥通常由破壞性甲狀腺炎所致，癥狀輕、自限性，多在數周或數月后恢復正常或轉變為甲狀腺功能減退。ICIs 相關甲狀腺功能減退多數損傷不可逆，需終身治療和隨訪。一項研究［32］納入38 例使用PD-1 抑制劑治療的HCC 患者，其治療期間TD 的發生率（32%）要高于更大規模的PD-1 抑制劑臨床試驗報告的發生率（5%～30%），其原因可能是由于該研究中甲狀腺功能監測的頻率相對較高（每3周評估一次甲狀腺功能），且不考慮患者是否有TD 的臨床癥狀。提高監測頻率可大大降低一過性TD的漏診率。既往無甲狀腺疾病：ICIs首次治療及每次治療前均檢測TSH、FT4，持續至少5～6 個治療周期。有基礎甲狀腺疾病：ICIs治療第1個月后即開始檢測甲功，因為治療期間甲狀腺激素的替代需求可能會發生變化，這些患者也可能發生短暫性甲狀腺毒癥［33］。ICIs治療后發生甲狀腺功能減退：免疫治療后4～6 周監測甲狀腺功能，不可逆性損傷者需終身治療和隨訪。ICIs 治療后發生甲狀腺毒癥：2～3 周隨訪1 次甲狀腺功能，后期視情況調整隨訪時間。

5 甲狀腺irAEs對HCC患者預后的影響

一項納入了4 812 例HCC 患者的大型隊列研究［34］數據顯示，基線時（未使用ICIs）甲狀腺疾病的患病率為2.2%，確診后5年內，合并甲狀腺功能亢進的HCC 患者生存期比無甲狀腺疾病患者長6.8 個月（95%CI: 1.1～12.6），合并非毒性甲狀腺腫的HCC患者生存期比無甲狀腺疾病患者長6.9 個月（95%CI: 0.9～12.9）。Xu 等［35］回顧性分析74 例接受PD-1 治療的HCC 患者，免疫治療前有6 例亞臨床甲狀腺功能減退，治療期間37例患者出現不同類型的甲狀腺功能減退，結果顯示，甲狀腺功能減退與患者預后獨立相關，甲狀腺功能減退組的疾病控制率（DCR）高于非甲狀腺功能減退組（62.7% vs 36.4%），甲狀腺功能減退組無進展生存期（PFS）長于非甲狀腺功能減退組（7.44 個月vs 5.68個月）。

6 總結

ICIs 是腫瘤治療中里程碑式的進步，為中晚期HCC 患者提供了更多的治療手段，但隨之而來的免疫不良反應也不容忽視。甲狀腺irAEs 是最為常見的內分泌相關不良反應，現其發病機制不十分明確，多數患者臨床癥狀不典型，易誤診、漏診，HCC 患者還需與自身基礎肝病所致TD 相鑒別。GC 的使用需依據病情分級而定，HCC 患者還需警惕肝炎病毒再激活的風險。基線或免疫治療期間出現甲狀腺抗體陽性可能提示甲狀腺irAEs 的發生，而發生甲狀腺irAEs 的HCC 患者的預后相對較好，這一點尚需更多的大樣本前瞻性試驗進一步證實。未來仍需要對甲狀腺irAEs 發生機制進一步研究，幫助臨床醫師更早地發現、干預，從而減低患者的傷害。