跌打生骨膠囊致重度藥物性肝損傷的臨床研究*

謝 欠,陳 囡,廖玉芳,李 娜△

1.重慶市黔江中心醫院藥學部,重慶 409099;2.中國藥業雜志社,重慶 400014

藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]。藥物性肝損傷是最常見和最嚴重的藥物不良反應,重者可致急性肝衰竭甚至死亡。本文介紹1例跌打生骨膠囊致重度藥物性肝損傷的病例,以期引起臨床重視。

1 臨床資料

患者,男,50歲,因“眼黃、尿黃,伴陣發性腹脹不適4 d”于2022年10月25日來院就診。急診生化報告顯示,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)1 422 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)916 U/L、堿性磷酸酶(ALP)116 U/L、谷氨酰轉肽酶(GGT)172 U/L、總膽紅素(TBil)93.9 μmol/L、直接膽紅素(DBil)87.9 μmol/L;腹部超聲顯示膽囊壁增厚,稍毛糙,膽囊可疑息肉樣附著物。以“肝功能不全”收入消化內科。患者既往體健,無肝炎史,否認食物和藥物過敏史,吸煙10余年,20支/d,少量飲酒史。入院前2個月,患者因“右手小拇指機械傷”一直口服跌打生骨膠囊2.7 g(每天1次,山東仙河藥業有限公司,批號0096001)。

入院查體顯示,患者神志清楚,體溫36.5 ℃,脈搏70次/min,呼吸20次/min,血壓102/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);鞏膜黃染,全身皮膚黃染,未見瘀斑,無肝掌及蜘蛛痣;腹軟,全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張,Murphy征陰性,全腹未捫及腫塊,肝脾未觸及;肝區無叩痛,無移動性濁音。輔助檢查:甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清學檢測均為陰性,自身免疫系統相關抗體檢查均為陰性。

該患者無肝臟基礎疾病史,單藥口服跌打生骨膠囊2個月后出現肝損傷,與用藥有合理的時間關聯性。肝炎病毒血清學、自身免疫抗體及影像學等檢查結果基本排除肝損傷與患者原有疾病有關。考慮患者由跌打生骨膠囊引起的藥物性肝損傷可能性大。根據患者血清TBil≥5倍正常值上限(ULN,5.0 mg/dL或85.5 μmol/L),需住院治療,判定為重度肝損傷[1-2]。遂囑患者立即停用跌打生骨膠囊,并給予保肝藥物治療。

2022年10月26日,給予患者復方甘草酸苷片、注射用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液、茵梔黃顆粒行保肝退黃等治療。住院期間多次復查肝功能,自停藥后相關指標逐漸下降。2022年11月17日黃疸明顯好轉,復查肝功能,ALT 202 U/L、AST 158 U/L、ALP 118 U/L、GGT 257 U/L、TBil 87.0 μmol/L、DBil 69.5 μmol/L,應患者要求,予以出院。出院后繼續口服谷胱甘肽片、茵梔黃顆粒。隨訪2個月,每月復查肝功能,患者肝酶、膽紅素水平逐漸下降。2023年1月18日復查肝功能,各項指標均恢復正常。

2 文獻復習

2.1跌打生骨膠囊致肝損傷的報道 跌打生骨膠囊由戰骨、腫節風、自然銅(煅)、丹參、牛膝、延胡索、杜仲加工而成,具有活血祛瘀、消腫止痛、強筋健骨的作用,臨床上主要用于治療骨折,說明書中對其不良反應的描述為“尚不明確”。目前鮮見跌打生骨膠囊致肝損傷的報道,但跌打生骨膠囊和跌打生骨顆粒所含有效成分相同,檢索中國知網、萬方、維普和PubMed等數據庫,發現2例跌打生骨顆粒致急性肝損傷的個案報道:(1)劉晨云等[3]2008年報道1例患者因股骨頭壞死服用跌打生骨顆粒約2個月后出現肝功能異常,ALT約為1 000 U/L。停用跌打生骨顆粒半個月,未經治療ALT恢復正常。之后繼續口服跌打生骨顆粒約3個月后出現乏力,濃茶色尿,查肝功能顯示ALT 1 008 U/L、TBil 633 μmol/L、DBil 482 μmol/L,彩超顯示肝實質回聲偏粗、脾大、腹水。住院后停用跌打生骨顆粒并保肝治療56 d,患者癥狀好轉,腹水消退,肝功能基本恢復正常。(2)賈曉英等[4]2017年報道1例患者因髕骨骨折服用跌打生骨顆粒約40 d后,出現全身皮膚黃染及鞏膜黃染,伴食欲缺乏,肝功能顯示ALT 487.8 U/L、AST 209.9 U/L、TBil 397.1 μmol/L、DBil 328.7 μmol/L,CT顯示肝內多發小囊腫。住院停用跌打生骨顆粒并保肝治療7 d后,患者皮膚鞏膜黃染較前明顯減輕,復查肝功能顯示ALT 93.1 U/L、AST 70.3 U/L、TBil 181.8 μmol/L、DBil 126.4 μmol/L。本例肝損傷發生在初次用藥3個月內,與以上2個病例報道基本一致,但本例氨基轉移酶升高更明顯(ALT 1 422 U/L、AST 916 U/L)。另外,以上2例報道雖都被認為其肝損傷“很可能”為跌打生骨顆粒所致,但都不明確跌打生骨顆粒引起肝損傷的作用機制。

2.2跌打生骨膠囊致肝損傷的原因分析 進一步分析跌打生骨膠囊的組方,腫節風、丹參、延胡索都有致肝損傷的報道[5]。例如:張倩等[6]于2017年報道了1例疑似腫節風分散片致肝小靜脈閉塞病的個案,其懷疑腫節風分散片致肝損傷的原因為腫節風中可能含有吡咯烷生物堿或類似毒性成分。周冬梅等[7]分析了1例丹參多酚酸鹽致藥物性肝損傷的病例,指出丹參多酚酸鹽是從丹參中提取,丹參多酚酸鹽雖經純化,但除主要成分丹參乙酸鎂外,仍含有紫草酸鎂、迷迭香酸鈉、丹參乙酸二鉀和紫草酸二鉀等同系物等,不排除這些丹參中的其他成分導致肝臟生化指標異常、肝細胞損傷的可能。 WU等[8]研究發現,延胡索的主要生物活性成分延胡索總生物堿可誘發肝損傷,可能的機制是干擾能量代謝和增加肝細胞膜的通透性,促進氨基轉移酶從細胞內釋放到血液中,最終導致肝細胞腫脹、壞死和炎癥細胞浸潤。張鑫等[9]報道了1例20歲女性患者因失眠自行間斷口服復方棗仁膠囊(主要成分為制酸棗仁和左旋延胡索乙素),出現重度肝損傷,考慮肝損傷為復方棗仁膠囊中的左旋延胡索乙素所致。因此,考慮腫節風、丹參和延胡索可能是跌打生骨膠囊致肝損傷的主要原因。

3 討 論

3.1跌打生骨膠囊與患者重度肝損傷的關聯性分析 目前國際上認可度最高、使用最廣泛的評價藥物與肝損傷關聯性的量表為Roussel Uclaf 因果關系評估法(RUCAM)[1,10]。根據RUCAM量表,該患者肝損傷與跌打生骨膠囊關聯性的評價結果為8分(初次用藥后5～90 d內發病+2分,停藥后30 d內ALT與ULN的差值下降>50%+2分,有飲酒史+1分,除外其他肝損傷原因+2分,藥物既往有肝損傷信息+1分),由其引起的藥物性肝損傷的關聯性評價結果為“很可能”。根據患者血清ALT≥3倍正常值ULN,R值[(ALT實測值/ULN)/(ALP實測值/ULN)=30.65][11-12]≥5;血清TBil≥5倍ULN(5.0 mg/dL或85.5 μmol/L),需住院治療,判定為肝細胞損傷型肝損傷,嚴重程度為3級(重度)[1-2]。另外,Karch-Lasagna評價方法是世界衛生組織烏普薩拉監測中心建議使用的藥品不良反應評價方法[13-14]。該方法將藥品與發生不良反應的因果關系關聯程度分為肯定、很可能、可能、條件和可疑五級。根據Karch-Lasagna評價標準:(1)該患者使用跌打生骨膠囊與發生肝損傷有合理的時間順序;(2)既往文獻有使用跌打生骨顆粒(與跌打生骨膠囊的藥物成分相同)致肝損傷的報道;(3)停用跌打生骨膠囊后患者肝功能逐漸好轉;(4)患者未再次用藥;(5)患者既往無肝炎病史,入院后肝炎病毒檢測和自身抗體檢測均為陰性,無合并用藥。評定該患者使用跌打生骨膠囊與發生肝損傷的關聯度為“很可能”。應用以上2種評價標準得出的結果相同。綜合分析,該患者發生的重度肝細胞損傷型肝損傷很可能為服用跌打生骨膠囊所致。

3.2對臨床用藥的啟示 國內一項多中心大型回顧性研究報道,我國普通人群藥物性肝損傷的年發病率為23.80/10萬,高于西方國家[15]。近年來,有關中成藥致藥物性肝損傷的報道屢見不鮮,以含生物堿、蒽醌成分的中藥發生率更高,值得臨床重視[8,16]。另外,長期服用中成藥也可能導致蓄積性藥物性肝損傷[17],結合該患者用藥經歷,其服用跌打生骨膠囊兩個月,不排除藥物蓄積致肝損傷可能。

綜上所述,本研究報道的跌打生骨膠囊可能致新的嚴重的不良反應——藥物性肝損傷,值得引起重視。臨床使用跌打生骨膠囊時,應注意內在成分,關注療程,特別是在用藥的前3個月加強生化指標檢測[1-2],發生肝損傷后應及時停藥,并積極對癥處理。另外,建議藥學部門可開展中藥藥物警戒制度[18],如將含肝腎毒性的中成藥納入處方前置審核數據庫,利用信息手段對其存在的用藥風險進行警示,從而在一定程度上減少肝腎損傷風險[19]。