高甘油三酯血癥性急性胰腺炎的降脂治療研究進展

劉潤兵 王宗強 畢猛 李洋 鄭薇 章曉紅

高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemic acute pancreatitis, HTG-AP) 發 病 率 逐 年 上 升, 呈 現出早期隱匿, 迅速重癥化［1］。研究表明, 甘油三酯(triglyceride, TG)本身沒有毒性, 乳糜微粒釋放過量游離脂肪酸(free fatty acids, FFA), 超過了胰腺毛細血管中白蛋白的結合力, 啟動炎癥、粘附分子表達、凝血, 參與了HTG-AP 發?。?］。因此, 早期與長期降TG 是胰腺炎防重癥、減少復發的重要措施之一。同時, 臨床上, 高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia, HTG)亦很常見, HTG-AP 的研究及降脂治療取得了許多新進展, 作者就HTG-AP 的研究及降脂治療新進展作一綜述。

1 HTG 分類及其發病機制

TG 生成增多或分解減少或兩者兼有導致HTG［3,4］或高脂血癥。根據病因, HTG 可分為原發性與繼發性。其中, 原發性HTG 主要分為家族性乳糜微粒血癥綜合征(familial chylomicronemia syndrome, FCS)和多基因乳糜微粒血癥(multifactorial chylomicronemia syndrome,MCM), FCS 是罕見的隱性遺傳疾病, 通常是由編碼脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)、其輔助因子載脂蛋白C-Ⅱ(Apo C2)或載脂蛋白A-Ⅴ(Apo A5)、LPL 伴侶 脂 肪 酶 成 熟 因 子1(lipase maturation factor 1, LMF1)或糖基磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1, GPIHBP1)的 基 因 純 合 突變或雙等位基因功能缺失導致富含甘油三酯的脂蛋白(plasma triglyceride-rich lipoproteins, TRL)代謝障礙引起的嚴重的HTG［5,6］。MCM 是由一組小的遺傳變異引起的, 增加TG 水平超過TG 脂解飽和點的多種環境條件或藥物會使其惡化。繼發性HTG 主要由生活飲食習慣、體質特征、藥物和其他疾病誘導。這些疾病常與全身系統性代謝異常相關, 如肥胖、糖尿病、妊娠、飲酒、甲狀腺功能減退、終末期腎病等。

2 HTG-AP

2.1 HTG-AP 與心腦血管疾病 研究發現, AP 住院后1 年, 冠心病/心肌梗死/腦卒中發生率為23%［7］。在另外一項急性和慢性胰腺炎患者發生動脈粥樣硬化 性 心 血 管 疾 病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的長期風險的研究中, 結果發現, 與健康組對照相比, AP和慢性胰腺炎患者調整后的HR分別為1.76［95%CI=(1.47, 2.12)］和3.42 ［95%CI=(1.69, 6.94)］、酒精相關疾病史［HR=9.49, 95%CI=(3.78, 23.80)］、肝硬化［HR=7.31, 95%CI=(1.81, 29.50)］和糖尿?。跦R=6.89,95%CI=(2.18, 21.80)］可加重慢性胰腺炎患者發生ASCVD 的風險［8］, 提示, 臨床應重視胰腺炎患者的心血管事件風險防范。

2.2 HTG-AP 與糖尿病 Liao 等［9］發現HTG-AP 合并2 型糖尿病組的死亡率顯著高于HTG-AP 組, 提示2 型糖尿病是HTG-AP 的危險因素, 高血糖可影響HTG-AP 預后。Fu 等［10］研究表明HTG-AP 并發糖尿病酮癥酸中毒(diabetes ketoacidosis, DKA)患者相比膽結石及酒精性AP 并發DKA 發生率更高, 且AP 并發DKA 患者與無DKA 患者相比, 其更年輕、更肥胖, 血清TG、血糖和血紅蛋白水平更高。且DKA 組的患者更有可能住進重癥監護病房, 住院時間更長。

2.3 HTG-AP 與急性腎損傷、慢性腎病 HTG 同樣是AP 早期急性腎損傷以及免疫球蛋白A(IgA)腎病的危險因素［11-13］。重癥型HTG-AP 患者常常合并腎衰竭。AP 過程中還可誘導慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)。在CKD 嚴重程度的惡化階段, 單不飽和脂肪酸含量增加與n-3 和n-6 多不飽和脂肪酸同時減少有關。CKD 患者的肝細胞與脂肪酸孵育后, 參與脂肪酸合成的基因mRNA 水平顯著升高, 脂肪酸合酶增加(13.7±3.5)倍, 硬脂酰輔酶α 去飽和酶1 增加(4.26±0.36)倍, 極低密度脂蛋白形成載脂蛋白B(apolipoprotein B, Apo B)增加(7.35±1.5)倍, 微粒體TG轉移蛋白增加(2.74±0.43)倍。

CKD 患者血清脂肪酸成分存在進行性改變, 這些改變可能通過影響肝細胞脂質合成和釋放基因的表達,部分導致CKD 合并HTG［14,15］。

2.4 HTG-AP 合并肥胖 近十年來, 我國肥胖人群的患病率不斷上升, HTG 和高體質量指數(BMI)與AP 風險顯著相關［16］。Khatua 等［17］學者發現在肥胖人群中,胰腺內脂肪細胞體積的增加與AP 中更廣泛的胰腺壞死、多系統器官衰竭有關。并且在胰腺腺泡細胞的體外研究中進一步發現, 不飽和脂肪酸具有促炎作用, 釋放細胞內鈣, 抑制線粒體復合物Ⅰ和Ⅴ, 導致壞死, 而飽和脂肪酸則沒有這種效果。通過胰周脂肪脂解生成的不飽和脂肪酸會引起更嚴重的炎癥和多器官功能衰竭, 將輕度AP 轉化為重癥胰腺炎。

3 HTG-AP 的降脂治療

3.1 降脂時機

3.1.1 早期降脂 通過降TG 治療控制全身炎癥反應綜合征的進展, 是重型HTG-AP早期救治的關鍵。目前,急性期較為有效的降脂手段為采用小劑量低分子肝素、胰島素、血漿置換及抗TG 藥物［1］。

胰島素抑制含有載脂蛋白B-48 的脂蛋白從腸道分泌, 也可通過增強LPL 活性, 加速乳糜微粒和極低密度脂蛋白代謝, 而降低血清TG 水平；也可抑制脂肪細胞中的激素敏感性脂肪酶分解脂肪細胞TG 并釋放FFA 進入血液循環。已證實, 胰島素輸注刺激脂肪細胞脂蛋白脂酶活性, 這種作用是由基因轉錄增加及轉錄后和翻譯后機制調節介導的。對于重度HTG-AP 病例, 靜脈輸注胰島素可能比皮下注射胰島素更有效［1］。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)與胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide 1 receptor agonists,GLP-1RAs)可以減少2 型糖尿病高危人群的心血管事件。因此, 目前認為合并HTG、相關代謝綜合征和糖尿病的心血管高?；颊呖蓱肧GLT2 抑制劑和GLP-1受體激動劑進行治療。SGLT2 抑制劑主要用于心力衰竭的預防, GLP-1 受體激動劑可用于ASCVD 預防。數據顯示, SGLT2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑的心血管獲益源于其降TG 的作用, GLP-1 受體激動劑降低TG的部分原因是抑制胃排空和腸道脂蛋白分泌［18］。

血液凈化是最有效的降脂治療, 但其昂貴、具有侵入性, 國外學者建議將其作為二線方案, 用于胰島素或聯合肝素治療24～48 h 后, 血TG 仍持續升高者。血漿置換與治療性血漿置換(therapeutic plasma exchange,TPE)的優勢在于數小時內迅速清除血液循環中的TG和乳糜微粒, 降低TG 水平, 清除促炎因子, 具有降脂與抗炎雙重作用, 有望改善臨床癥狀及預后。因此, 對于重度TG 升高者(TG＞20 mmol/L), 應盡早開始TPE 治療(最好在36 h 內), 大多數患者進行1 次TPE 即可使TG 水平下降50%～80%；多項研究證實TPE 和二重濾過血漿置換治療(double filtered plasma exchange therapy,DFPP)是降低血清TG 水平的有效方法, 但缺乏血液凈化降低HTG-AP 患者死亡率和并發癥的有力證據［19］。

3.1.2 長期降脂

3.1.2.1 HTG-AP 合并冠心病患者的長期降脂策略藥物選擇主要取決于TG 升高的程度和心血管整體危險水平。當TG≥5.6 mmol/L 時, 需立即啟動降TG治療(首選非諾貝特), 預防AP；當TG 輕中度升高(2.3～5.6 mmol/L)時, 應以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達標(選用他汀類藥物)為主要目標；若LDL-C 達標,但TG 仍≥2.3 mmol/L, 可加用降TG 藥物(他汀聯合非諾貝特)。

3.1.2.2 HTG-AP 合并糖尿病的降脂治療 AP 患者發生胰腺炎后糖尿病的風險至少增加2 倍。在一項大型數據庫研究中, 他汀類藥物可降低AP 后發生糖尿病的風險；對于嚴重的HTG, 則應使用非諾貝特來預防AP［20］。

與無2 型糖尿病患者相比, 2 型糖尿病患者有更高的ASCVD 絕對風險。應該鼓勵生活方式的改變,大多數2 型糖尿病患者都適用他汀類藥物治療。如果LDL-C 的目標未能實現, 首先應添加依折麥布, 隨后添加Kexin 樣前轉化酶枯草桿菌蛋白酶家族的第9 個成員(PCSK9)抑制劑。如果TG 水平持續升高, 應添加高劑量的二十碳五烯酸乙酯。

3.1.2.3 HTG-AP 合并腎病患者的降脂治療 HTGAP 合并急性腎衰竭的患者選擇持續血液濾過或聯合TPE/DFPP, 抗凝首選枸櫞酸鈉, 避免在急性腎衰竭時使用肝素或低分子量肝素增加胰腺壞死出血的風險。

CKD 的患病率不斷增加, 其特點是血脂異常, 會導致心血管事件的發生。目前緩解腎病綜合征腎病型血脂異常的治療標準是他汀類藥物治療。在終末期腎病患者中, 無論單獨使用或與他汀類藥物聯合使用, 使用非諾貝特可能與降低死亡率或心血管風險無關［21,22］。

3.1.2.4 HTG-AP 合并肥胖患者的降脂治療 肥胖是AP 最重要的危險因素之一。抑制脂肪分解, 防止血清不飽和脂肪酸的增加, 可防止腎損傷、肺損傷、全身炎癥、低鈣血癥、減少胰腺壞死和死亡率。因此, 針對不飽和脂肪酸介導的脂肪毒性的治療方法可能會減少患有嚴重AP 等重病的肥胖患者的不良后果。已證實,胃旁路手術在治療肥胖、HTG 引起的AP 和糖尿病患者中可以起到一石二鳥的作用［23］。

3.2 新興方法 治療HTG 的兩個主要目標是預防心血管疾病和胰腺炎, 部分患者經上述生活方式的調整或藥物治療, 仍有反復發作的胰腺炎或心血管疾病事件, 或許只有一些新興方法可以獲益。

3.2.1 基因療法 若發現患者為家族遺傳因素引起的HTG, 應及時對家系成員進行基因篩查, 行基因治療。如Alipogene tiparvovec 是一種基因療法, 用于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥合并胰腺炎發作的患者。脂質基因tiparvovec的治療可導致脂蛋白脂肪酶在肌肉中的表達,促進富含TG 的脂蛋白的清除、減少胰腺炎的發作次數。但目前Alipogene tiparvovec 已經沒有在售。

3.2.2 靶向干擾TRL 脂解的新型生物制劑 LPL 基因及輔助因子基因突變將導致TRL 代謝障礙, 引起HTG。目前主要有以下數種靶向干擾TRL 脂解的新型生物制劑可用來治療HTG。

載脂蛋白C-Ⅲ(Apo C3)合成抑制劑-反義寡核苷酸Volanesorsen 已在歐盟獲批, 可用于治療罕見的FCS 成人患者［24］, 其主要副作用是血小板減少, 應加以監測和治療。此外, 通過單克隆抗體機制(如evinacumab)或反義寡核苷酸療法(如vupanorsen)降低ANGPTL3 的新型藥物可顯著降低所有脂質成分, 包括TG, 可能在治療有 AP 風險的罕見FCS、純合子家族性高膽固醇血癥患者中顯示出潛在的益處［25］。另有研究, 利用siRNA 靶向肝細胞中表達的ANGPTL3。由于肝臟是ANGPTL3 循環的主要來源, siRNA 治療可降低腎病綜合征大鼠模型中嚴重的HTG, 并可有效改善腎臟和心臟功能［26］。

4 結語

TG 在腸道吸收、脂肪組織儲存、肝臟合成和肌肉使用之間的轉運異常, 既參與胰腺炎發病, 也可加重冠心病、糖尿病、腎病、妊娠、肥胖等病變。嚴重的HTG 增加胰腺炎的風險, 而TRL 及其殘余物是導致ASCVD 的重要因素。篩查HTG 患者不僅對識別TG 極端升高的患者(這些患者有胰腺炎的風險)有價值, 而且對管理中度HTG 患者的ASCVD 風險也有價值。臨床上, 不僅應將TG 水平＜5.6 mmol/L 視為降低胰腺炎復發的長期降脂目標, 在HTG 患者中還應評估非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)和載脂蛋白B 水平, 采取非藥物和藥物治療, 降低中度HTG 患者心血管疾病的風險。比現有藥物更有效的新興療法包括LPL 基因治療以及干擾載脂蛋白C-Ⅲ和血管生成素樣蛋白3 的產生和分泌等藥物也在開發中。