單純手術與手術聯(lián)合糖皮質激素治療腫塊型肉芽腫性乳腺炎的臨床療效

崔天玥 歐陽理權 張勝初

1三峽大學第一臨床醫(yī)學院（宜昌市中心人民醫(yī)院伍家院區(qū)）甲乳外科（湖北宜昌 443000）；2浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院（浙江省新華醫(yī)院）甲乳外科（杭州 310005）

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis， GM）屬于非哺乳期乳腺炎，由于其病變是以乳腺小葉為中心形成非干酪樣壞死性肉芽腫，因此又被形象的稱為肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis， GLM）［1］。隨著近二十年疾病發(fā)病率逐步攀升，醫(yī)學界的相關研究人員發(fā)現(xiàn)，該疾病往往發(fā)生在育齡期女性中，具有病程長、易復發(fā)的特點［1］。由于其臨床治療效果較差，常常導致乳房外觀受到嚴重影響，因此臨床醫(yī)生將這種疾病形象地概括為“良性疾病，惡性行為”。

目前國內外學者公認的GM 治療手段為手術、糖皮質激素兩種方式［3-5］，迄今為止關于GM 疾病的文獻側重于個案報道、致病機制、易感因素等方向的研究，對于治療及預后的比較分析較為局限，進行不同分型針對性比較的臨床研究較少［6-9］。國內有研究［2］顯示，腫塊型是GM中最常見的類型，占38% ～ 43%，有近半數(shù)GM 患者就診時處于該分型，如何針對該分型進行針對性治療、避免病情進展是我們面臨的重要問題，同時也是許多臨床醫(yī)生亟待解決的難點。因此筆者回顧性分析了宜昌市中心人民醫(yī)院伍家院區(qū)5 年內收治的GM 患者臨床數(shù)據(jù)及隨訪情況，比較單純手術及手術聯(lián)合糖皮質激素對腫塊型GM 疾病的臨床治愈情況、至臨床治愈時間、復發(fā)率及乳腺外觀四方面的影響，并關注患者自應用激素治療起1 年內的安全性及藥物副作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017 年1 月至2022 年1 月期間在宜昌市中心醫(yī)院伍家院區(qū)甲乳外科收治的GM 患者（經(jīng)穿刺細胞學或組織病理學檢查確診為GM），經(jīng)過納入標準及排除標準處理后作為本次研究的對象，通過嘉禾病例系統(tǒng)和聯(lián)影臨床信息軟件收集入組患者的一般情況和臨床資料，并根據(jù)門診復查或電話隨訪信息獲取患者的療效（臨床治愈情況、至臨床治愈時長）、短期預后（復發(fā)率、乳腺外觀評價）以及激素使用安全性及不良反應情況。

1.1.1 病例診斷標準 組織病理學結果是GM 診斷的金標準［10］；乳腺彩超結果是診斷GM 臨床分型的有力依據(jù)。（1）GM 組織病理學特征［10］為非干酪樣肉芽腫性病變，病變結構局限于乳腺小葉［11］，由上皮細胞和多核巨細胞組成，周圍由中心粒細胞、淋巴細胞、漿細胞和少量嗜酸性粒細胞浸潤，中央呈圓形脂滴空泡狀，部分無脂質吸收空泡，聚集大量中性粒細胞形成微膿腫。GM 病變其中可見導管擴張，且伴管內或管周炎癥反應。肉芽腫內無干酪樣壞死，無 Schauman 小體或星狀小體。（2）腫塊型GM 超聲下表現(xiàn)［12-13］：超聲下常表現(xiàn)為低回聲或混合回聲腫塊，包膜不明顯，形態(tài)欠規(guī)則，縱橫比＜ 1，無明顯液性無回聲區(qū)及竇道。

1.1.2 納入標準 （1）接受系統(tǒng)治療的GM 患者；（2）經(jīng)我院穿刺細胞學或術后病理學檢查提示為GM 的患者；（3）乳腺彩超顯示病灶為單發(fā)腫塊，無膿腫形成和皮膚破潰；（4）乳腺及腋窩淋巴結彩色多普勒超聲檢查，同時有確切病灶大小者；（5）病例資料完整，并且完成全程治療，并且獲得后期隨訪資料的GM 患者；（6）無激素治療禁忌證的GM患者。

1.1.3 排除標準 （1）有心、肺、肝、腎等器官嚴重功能不全，不適合進行手術治療的患者；（2）有活動性消化性潰瘍、精神病、骨質疏松、自身免疫性疾病，符合激素治療禁忌證者；（3）伴有其他影響本研究結果的疾病，如腫瘤、過敏性疾病、免疫疾病等；（4）病理學診斷為GM，但局部有膿腫或皮膚破潰形成者；（5）未能經(jīng)過全程系統(tǒng)治療的患者；（6）所需的重要病例資料缺失或不完整，未能跟蹤隨訪患者。

本研究共收集168 例有預后信息的GM 患者病例資料，其中19 例患者院外口服或外用了中藥進行治療；23 例為膿腫型GM；20 例潰后型GM，共排除了62 例不符合入組條件的臨床病例資料，最后共106 例患者被納入本次回顧性研究。依據(jù)在我科就診期間治療手段的不同分為兩組，其中單純手術組67 例（A 組），手術聯(lián)合糖皮質激素組39例（B 組）。本研究已通過宜昌市中心人民醫(yī)院倫理委員會審核并且獲得批準（編號：2022-129-01），本回顧性研究中納入的所有患者均獲得知情同意。首先進行基線比較，一般資料和部分臨床資料比較結果分別見表1 - 2，兩組之間比較差異統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups of patients

表2 兩組患者臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical data between two groups of patients

1.2 研究方法

1.2.1 術前檢查項目 GM 患者入院進行手術前，均需辦理預入院手續(xù)后完善相關術前檢查。空腹抽取外周靜脈血，檢測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質、血糖血脂等實驗室檢查；以及常規(guī)心電圖、胸部CT、心臟彩超等影像學檢查，了解患者一般情況，評估心肺功能，排除手術禁忌證。同時，行乳腺彩超、乳腺MRI 等專科檢查來確定病灶位置，判斷患側乳腺病變范圍。

1.2.2 不同治療組處理情況 單純手術治療組（A組）：（1）門診就診后行乳腺彩超提示炎性病灶，完善超聲引導下乳腺腫塊穿刺細胞學檢查明確GM診斷后擇期行手術治療。（2）手術步驟：患者取平臥位，全身麻醉并氣管插管后，常規(guī)消毒鋪巾；術前超聲定位，根據(jù)病灶位置行環(huán)乳暈切口或梭形切口，逐層切開皮膚、皮下組織，銳性分離腫塊至正常腺體組織，沿腫塊邊緣1 cm 處完整切除腫塊并送快速病檢，追蹤術中快速結果，完成病灶切除后，再次檢查殘腔是否有隱匿病灶，保證完整徹底地清除病灶及周圍殘余炎性組織；采用生理鹽水沖洗創(chuàng)腔，電凝刀止血，清點紗布、器械無誤，查無活動出血后，根據(jù)創(chuàng)腔大小放置引流條或負壓引流管行充分引流，切口用可吸收線行皮內縫合。再次消毒手術切口，紗布覆蓋后敷貼固定。術后返回麻醉恢復室，清醒后安返病房，追蹤術后常規(guī)病理檢查結果。

手術聯(lián)合糖皮質激素治療組（B 組）：（1）門診完善雙側乳腺彩超、超聲引導下乳腺腫塊細胞學檢查明確GM 診斷后，充分和患者及家屬溝通糖皮質激素的藥物療效及不良反應，患者及家屬決定同意服用糖皮質激素等綜合治療方案后開始進入治療周期。（2）術前口服甲潑尼龍片起始劑量按0.5 mg/（kg·d）晨起頓服，每2 周復查1 次乳腺彩超，服用劑量每2 周減少2 mg（對于腫塊縮小明顯的患者可每1 周減少2 mg），逐漸減量至16 mg/d，腫塊長徑縮小炎癥減輕后行手術治療（具體詳見A 組手術步驟）。（3）手術后口服小劑量甲潑尼龍片（12 mg/d）治療，逐漸減量至2 ～ 4 mg/d 直至癥狀完全緩解或穩(wěn)定。有研究表明，糖皮質激素可能引起消化道潰瘍和骨質疏松等不良反應，因此治療期間可視患者情況給予質子泵抑制劑（奧美拉唑）或H2 受體阻斷劑（法莫替丁）抑制胃酸分泌減輕患者上腹痛等臨床表現(xiàn)；加用鈣片可預防骨質疏松。

1.2.3 術后處理原則 A、B 兩組患者術后常規(guī)予以心電監(jiān)護、監(jiān)測血氧飽和度、吸氧、補液、護胃、止痛等對癥治療。引流管拔出指征：24 h 引流量＜ 10 mL 且顏色清亮。出院指征：無發(fā)熱、炎癥反應明顯好轉、切口換藥局部未見明顯紅腫及滲液等感染跡象，引流量較多者，可帶管出院，門診復查換藥，視引流量情況拔出引流管。

1.3 臨床療效及預后評估指標 參照Management of granulomatous lobular mastitis： an international multidisciplinary consensus （2021 edition）［1］及非哺乳期乳腺炎診治專家共識［3］療效評價部分，把腫塊型GM 治療效果分為3 類，臨床治愈、有效、無效或進展。

1.3.1 治療效果 根據(jù)患者臨床癥狀緩解程度、局部炎癥反映情況、乳腺彩超結果三方面綜合評價患者的臨床治療效果，分為臨床治愈、好轉、無效三個等級。（1）臨床治愈：臨床癥狀消失，原炎性病灶不可觸及，與周圍正常腺體無界限，行體格檢查觸診乳房無硬結，乳腺彩超未發(fā)現(xiàn)病灶。（2）好轉：臨床癥狀好轉，患側乳房偶爾自覺輕微疼痛，呈陣發(fā)性，不影響日常生活，患側乳腺觸診未及明顯硬結，復查乳腺彩超原病灶不可見，局部可見輕微炎癥反應或術后改變。（3）無效：手術切口愈合不良，局部滲血滲液，臨床癥狀仍存在，疼痛明顯，可觸及明顯硬結，乳腺彩超提示病灶周圍炎癥反應明顯。治療有效率=（臨床治愈人數(shù)+好轉人數(shù)）/總入組人數(shù) × 100%。臨床治愈率=臨床治愈人數(shù)/入組人數(shù) × 100%。至臨床治愈時長（time to clinical remission，TTCR）：自開始治療至患者符合臨床治愈標準所用的時間。

1.3.2 短期預后評估 復發(fā)（recurrent lesions，RL）：乳房內原病損達到臨床治愈標準后1 年內患側乳房再次出現(xiàn)紅、腫、熱、痛、成膿、潰破等癥狀，或行乳腺彩超提示新發(fā)病灶，經(jīng)穿刺細胞學或組織病理學檢查確診為GM。優(yōu)良率=（優(yōu)例數(shù)+良例數(shù)）/總入組人數(shù) × 100%。乳房外觀評價：從手術切口長度、乳房乳頭對稱性、切口瘢痕程度等方面進行綜合評估［14］，將其分為優(yōu)、良、差三個等級。（1）優(yōu)：雙側乳腺完全對稱，雙側乳頭水平差距≤ 2 cm，觸感無差別，患側乳房外觀正常，手術切口＜5 cm，無瘢痕所致的乳房變形，切口瘢痕不明顯；（2）良：雙側乳腺基本對稱，雙側乳頭水平差距≤ 2 cm，手術切口長度≥ 5 cm，可見少量瘢痕；（3）差：雙側乳腺完全不對稱，雙側乳頭水平差距＞ 2 cm，手術切口長度≥ 5 cm，切口瘢痕明顯。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。對于計量資料，首先對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則采用t檢驗；若數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，則采用非參數(shù)樣本秩和檢驗（MannwhitneyU-test）。對于計數(shù)資料，在進行兩組及以上計數(shù)資料比較時，采用χ2檢驗。若資料中所有理論數(shù)T≥ 5 且總樣本量n≥ 40 時，采用皮爾森卡方檢驗（Pearson′s chi-squared test）；若理論數(shù)1 ≤ T ＜ 5 且n≥ 40 時，采用連續(xù)校正的χ2檢驗；若有理論數(shù)T ＜ 1 或n＜ 40 時，則采用費希爾精確檢驗（Fisher′s exact test）。檢驗結果均以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效評價 統(tǒng)計106 例入組患者臨床療效情況，治療有效率為100%，總臨床治愈率為83.96%。其中，單純手術治療組（A 組）67 例患者中，有52 例患者經(jīng)本次治療后達到臨床治愈標準，15 例達到好轉標準，A 組臨床治愈率為77.61%。手術聯(lián)合糖皮質激素治療組（B 組）39 例患者中，有37 例患者經(jīng)治療后達到臨床治愈標準，2 例達到好轉標準，B 組臨床治愈率為94.87%。兩治療組在有效率相同的情況下，手術聯(lián)合糖皮質激素組（B 組）臨床治愈率高，兩組患者在治療效果上的對比差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較Tab.3 Comparison of treatment effects between two groups of patients例（%）

統(tǒng)計兩組患者至臨床治愈時長（TTCR），其中單純手術組患者TTCR 為（17.12 ± 3.32） d，手術聯(lián)合糖皮質激素組患者TTCR 為（19.86 ± 4.64） d。經(jīng)分析，單純手術組患者TTCR 小于手術聯(lián)合激素治療組，且兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），即單純手術組患者在達到臨床治愈標準所需時間上較聯(lián)合治療更具優(yōu)勢。

2.2 預后情況及藥物不良反應評價 入組患者經(jīng)治療后根據(jù)我院門診復查結果及電話隨訪形式獲得患者的預后情況，統(tǒng)計1 年內患者的復發(fā)情況及治療后乳房外觀評價。

經(jīng)統(tǒng)計，106 例腫塊型GM 入組患者中達到臨床治愈標準后1 年內出現(xiàn)復發(fā)情況共18 例，1 年內復發(fā)率為20.22%。其中單純手術組15例（28.85%），手術聯(lián)合糖皮質激素治療組僅3 例（8.11%）。手術聯(lián)合糖皮質激素治療組患者短期復發(fā)人數(shù)較單純手術治療組明顯減少，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者1 年內復發(fā)情況比較Tab.4 Comparison of recurrence rates within one year between two groups of patients例（%）

入組患者治療后乳房外觀情況，58 例達到優(yōu)秀標準，37 例達到良好標準，11 例僅評價為差，入組患者總優(yōu)良率為88.06%。其中，單純手術組（A組）乳房外觀評價為優(yōu)的患者占28 例，達到良好標準的患者31 例，A 組患者乳房外觀評價優(yōu)良率達88.06%。相比之下，手術聯(lián)合激素治療組（B組）乳房外觀評價為優(yōu)的患者占30例，符合良好標準患者占6例，B組患者乳房外觀評價優(yōu)良率為92.31%。統(tǒng)計分析結果顯示，B 組患者治療后乳房外觀優(yōu)良率明顯高于A 組，兩組患者乳房外觀評價，B 組患者乳房外觀評價總體優(yōu)于A組（P＜ 0.05）。

另隨訪了手術聯(lián)合糖皮質激素組（B 組，n=39）患者在治療期間及隨訪1 年內出現(xiàn)藥物不良反應現(xiàn)象的情況，進行整理得到，入組39 例患者中僅有2 例出現(xiàn)胃腸道反應（腹痛、惡性嘔吐等臨床表現(xiàn)），在口服甲潑尼龍期間加用奧美拉唑后不良反應改善。手術聯(lián)合糖皮質激素組患者藥物不良反應發(fā)生率為5.13%。余下入組患者未見血糖異常、多毛癥、月經(jīng)紊亂、向心性肥胖等藥物不良反應產(chǎn)生。

3 討論

GM 是一種好發(fā)于年輕育齡女性的慢性乳腺炎癥性疾病，隨著近20 年來國內外GM 發(fā)病率逐漸上升，對于GM 疾病的規(guī)范化診治、分型診療迫在眉睫。臨床中，GM 疾病主要表現(xiàn)為患側乳房腫塊，伴或不伴有間斷性疼痛，進展期會出現(xiàn)膿腫形成，可觸及波動感，少部分患者可出現(xiàn)局部破潰或皮膚竇道，整體病程長、病情反復。因此目前國內外對于該疾病的規(guī)范化診治流程尚且存在一定爭議，尤其對于不同分型GM 的療效及預后情況尚未明確，對于一線外科醫(yī)生來說，對該疾病的診治仍是一道難關。

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及影像學檢查結果，在臨床上通常將GM 分為腫塊型、膿腫型、潰后型［1］，接近半數(shù)的患者就診時處于腫塊型。顏芬等［15］觀察到不同時期下GM 疾病的超聲表現(xiàn)與病理學特征之間存在相關性，因而利用乳腺彩超輔助診斷GM分型分期存在一定優(yōu)勢，超聲科醫(yī)生根據(jù)彩超圖像能夠清晰地觀察到病灶形態(tài)，同時判斷局部有無膿腫形成或似與外界相通的竇道［15］。

在疾病的治療方面，中華預防醫(yī)學會專家提出［16］糖皮質激素在減輕GM 局部炎癥方面有一定的優(yōu)勢，對于部分伴有全身癥狀的GM 患者來說，糖皮質激素短程沖擊治療是首選方案。但是臨床中觀察到當GM 處于膿腫型時，應用激素類藥物治療效果較差，在停藥、減藥期間容易出現(xiàn)病情加重或復發(fā)的情況［2］。不僅如此，糖皮質激素的使用具有一定局限性［9］，因此對于該藥物在GM疾病的治療效果及預后方面仍然有很多挑戰(zhàn)。除了激素類藥物治療，手術是快速直接清除病灶的治療手段，但文獻中對于外科治療的手術時機、術后療效、復發(fā)情況及其對乳房外觀的影響等方面仍存在爭議［17］。

為了提高疾病的整體治療效果，對處于疾病初期的腫塊型GM 進行臨床研究，在防治疾病進展方面意義重大。由于膿腫型及潰后型GM 在治療上與腫塊型GM 相比具有一定差異性，其中部分患者對手術和激素類藥物治療效果欠佳，影響GM 患者的整體預后情況。因而本研究選取腫塊型GM 患者作為研究對象，進一步驗證應用口服糖皮質激素聯(lián)合手術治療腫塊型GM 是否能成為治療該型GM 的最佳方案，給臨床工作提供更多參考。

此回顧性研究基于現(xiàn)階段GM 治療的專家共識及臨床研究，納入我院甲乳外科5 年間收治的GM 患者，分析單純手術與手術聯(lián)合糖皮質激素在治療效果、短期復發(fā)和乳房外觀三方面的差異性。本研究結果顯示，兩組治療有效率均為100%，可能與樣本量小、患者處于疾病早期有關。盡管聯(lián)合治療方式在至臨床治愈時間（TTCR）上長于單純手術，但其臨床治愈率明顯高于單純手術組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。不僅如此，隨訪入組患者1 年內的復發(fā)情況，應用糖皮質激素進行治療的GM 患者在1 年內的短期復發(fā)人數(shù)明顯低于單純外科手術組（P＜ 0.05）。最重要的是，本研究對兩組治療方案下術后患者的乳房外觀進行整體評價，結果顯示應用手術聯(lián)合激素治療腫塊型GM，不論在手術切口長度、局部瘢痕增生情況、雙側乳頭對稱程度三方面均優(yōu)于單純手術治療組，且兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。

本次研究得到以上結果可能考慮與下列因素有關：腫塊型GM 往往處于疾病早期，局部僅表現(xiàn)為炎癥反應導致滲出、水腫、炎癥細胞浸潤及吞噬反應，尚未形成膿腫、竇道和破潰等，此時應用糖皮質激素可以通過抑制炎癥介質釋放的方式顯著降低炎癥因子水平，一定程度上改善病側乳房紅、腫、熱、痛的同時達到局限病灶的效果，從而抑制腫塊型GM 進展為膿腫型［18］。另外，糖皮質激素能夠抑制纖維母細胞增生，因而防止患乳病灶處瘢痕形成，對于減輕疾病造成的后遺癥、保護乳房外觀有著顯著作用［19］。通過查閱大量文獻發(fā)現(xiàn)，口服糖皮質激素治療已經(jīng)在許多臨床研究中獲得了良好的療效［20-22］。SHOJAEE 等［23］進行了一項臨床研究對比分析大劑量與小劑量口服潑尼松治療GM 在臨床療效及不良反應兩方面的臨床研究，盡管大劑量應用激素在早期療效顯著，但與小劑量激素治療組相比出現(xiàn)了更多副作用，且停藥后復發(fā)率高。而本研究正印證了這一結論，參考國內專家共識［3］中推薦的小劑量進行治療在降低復發(fā)率的同時，藥物不良反應發(fā)生率（5.13%）低。

然而本回顧性研究仍存在許多局限性，首先本研究納入的樣本量較小，可能導致統(tǒng)計學偏倚的出現(xiàn)，其次隨訪時間較短，僅統(tǒng)計分析了入組患者經(jīng)治療后1 年內的預后情況，兩治療組之間長期復發(fā)情況是否存在差異性尚未明了，通過此臨床數(shù)據(jù)獲得的統(tǒng)計學結果可能無法全面反應腫塊型GM 疾病的治療及預后情況，同時也會影響對于疾病復發(fā)率和激素不良反應兩方面的統(tǒng)計結果，仍需要開展多中心、大樣本量的高質量研究，來驗證這一結論的準確性。

綜上所述，在手術前后應用糖皮質激素治療不僅有助于局限炎癥反應，對于緩解腫塊型GM患者的臨床癥狀及縮小病灶效果顯著，后續(xù)聯(lián)合手術治療在完整切除病灶的同時能夠盡可能保證乳房外觀，對于保持育齡期女性的生育哺乳需求意義重大。因此，通過本臨床研究我們有理由認為，小劑量口服激素類藥物聯(lián)合手術治療腫塊型GM 從臨床療效、復發(fā)率、乳房外觀三方面來看，是一種更為有效的臨床治療方案。

【Author contributions】CUI Tianyue was responsible for collecting and organizing data， conducting statistical processing and grid drawing， and writing papers； OUYANG Liquan proposed research objectives to guide the construction of the content framework of the article；ZHANG Shengchu was responsible for the quality control and review of articles， as well as the organization and supervision of articles. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.