髓芯減壓聯(lián)合骨形成蛋白活性誘導(dǎo)棒植入術(shù)治療早期股骨頭壞死的效果

鄭力銘 文峰 王威 張志文

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院 （武漢 430061）；2湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖北省中醫(yī)院骨傷科 （武漢 430061）

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是由多種因素引起的股骨頭血供中斷或損傷、骨細(xì)胞變性壞死，進(jìn)而引起股骨頭塌陷及結(jié)構(gòu)功能改變的病理過程。早期癥狀包括患側(cè)腹股溝區(qū)疼痛、髖關(guān)節(jié)活動功能障礙和進(jìn)行性跛行，若未得到及時(shí)治療，股骨頭將塌陷變扁并繼發(fā)為重度髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1-2］。當(dāng)前對于ONFH 的治療主要包括藥物和手術(shù)，對于早期診斷的患者來說，及時(shí)進(jìn)行有效的保髖手術(shù)治療尤為重要［3］。髓芯減壓植骨術(shù)是傳統(tǒng)治療方法，取得了一定療效［4］，然而植入自體骨存在來源有限、骨質(zhì)損害、供區(qū)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥等問題，而異體骨則面臨免疫排斥、愈合率低等困擾［5］。因此，尋找更為安全、有效的骨替代材料成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

有研究報(bào)道，自固化磷酸鈣人工骨（CPC）具有修復(fù)骨缺損同時(shí)易于塑形等特點(diǎn)，但單獨(dú)CPC骨誘導(dǎo)能力較弱，骨愈合緩慢［6］。而重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（rhBMP-2）可以誘導(dǎo)人體間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞并形成骨小梁，促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)，廣泛應(yīng)用于骨科手術(shù)中［7-8］。因此，本研究旨在探討髓芯減壓聯(lián)合骨形成蛋白（BMP）活性誘導(dǎo)棒（CPC 載rhBMP-2）植入術(shù)對早期股骨頭壞死的治療效果。希望為早期股骨頭壞死患者的治療提供新的思路和方法，為臨床實(shí)踐提供更多可行的選擇。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ONFH 早期［國際骨循環(huán)研究學(xué)會（ARCO）骨壞死分期［9］Ⅰ-Ⅲa 期］的患者；（2）年齡在18 ～ 55 歲；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往患髖手術(shù)史；（2）重度骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、重度營養(yǎng)不良者；（3）患有嚴(yán)重心、腦血管疾病、糖尿病及嚴(yán)重全身性疾病且不能耐受手術(shù)治療者；（4）懷孕、哺乳期婦女；（5）過敏性體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.2 一般資料 回顧性分析湖北省中醫(yī)院2018年6 月至2022 年6 月診治為早期的ONFH 患者116 例（143 髖）。其中BMP 組60 例（74 髖），采用髓芯減壓聯(lián)合BMP 活性誘導(dǎo)棒植入術(shù)治療，男38 例，女22 例；年齡20 ～ 52 歲，平均（39.80 ± 7.89）歲；其中創(chuàng)傷性13 例，激素性17 例，酒精性16 例，原因不明14 例；單側(cè)46 例，其中左側(cè)20 例，右側(cè)26 例；雙側(cè)14 例；按照ARCO 骨壞死分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期8 髖，Ⅱ期22 髖，Ⅲa 期44 髖。同種異體骨組56 例（69 髖），采用髓芯減壓聯(lián)合同種異體骨打壓植骨術(shù)治療，男35 例，女21 例；年齡21 ～ 50 歲，平均（39.79 ± 8.48）歲；其中創(chuàng)傷性13 例，激素性15 例，酒精性16 例，原因不明12 例；單側(cè)43 例，其中左側(cè)22 例，右側(cè)21 例；雙側(cè)13 例；ARCO 分期，Ⅰ期9 髖，Ⅱ期21 髖，Ⅲa 期39 髖。兩組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 BMP 組 載rhBMP-2 CPC 圓柱體顆粒及BMP 活性誘導(dǎo)棒均應(yīng)用3 mg rhBMP-2 配比2 g CPC 形成，由上海瑞邦生物材料有限公司提供，于4 ℃醫(yī)用儲柜儲存。硬膜外聯(lián)合腰麻滿意后，患者取仰臥位，墊高患側(cè)臀部，患側(cè)下肢內(nèi)旋15°，常規(guī)消毒鋪巾。在大轉(zhuǎn)子下方約2 cm 處向遠(yuǎn)端做一條長約3 cm 的股骨干外側(cè)縱行切口，然后逐層切開皮膚、皮下組織和闊筋膜，沿肌纖維走向鈍性分開股外側(cè)肌，直至完全暴露股骨近端外側(cè)皮質(zhì)。在C 形臂透視引導(dǎo)下，在大轉(zhuǎn)子下緣下方約2 cm 處向股骨頭病灶中心鉆入3 mm 定位克氏針至股骨頭軟骨面下約5 mm 處，C 形臂透視核實(shí)克氏針在壞死區(qū)中央，見圖1A。順導(dǎo)針使用10 mm 環(huán)鉆擴(kuò)髓減壓，沿?cái)U(kuò)髓通道置入鉸刀至壞死區(qū)，見圖1B、圖1C。打開鉸刀刀片鉸除死骨（圖1D），用刮匙順通道刮除病變區(qū)域的壞死骨（圖1E），并反復(fù)用生理鹽水沖洗，直到將所有游離的壞死骨組織清理干凈。將載rhBMP-2 CPC 圓柱體顆粒置于通道內(nèi)的軟骨下骨區(qū)并予以打壓，對于ARCO 分期Ⅲa期的患者，打壓時(shí)使得塌陷的股骨頭處于騰起狀態(tài)，隨后根據(jù)通道大小植入BMP 活性誘導(dǎo)棒，盡量完全填充減壓通道，最后給予骨蠟填堵通道口。C 形臂透視核實(shí)植骨充分，BMP 活性誘導(dǎo)棒位置滿意后反復(fù)沖洗切口，逐層縫合，無菌敷料包扎。

圖1 術(shù)中操作Fig.1 Intraoperative procedures

1.3.2 同種異體骨組 前期處理同BMP 組。植骨時(shí)，將同種異體骨（由上海瑞邦生物材料有限公司提供）處理成顆粒狀后沿通道植骨并予以打壓，分次向通道內(nèi)放入同種異體骨條，再次進(jìn)行打壓，直至植骨完全將通道覆蓋。術(shù)者、其余手術(shù)方式同BMP 組。

1.3.3 術(shù)后處理 兩組患者術(shù)后均常規(guī)應(yīng)用抗生素2～3 d，術(shù)后3 d 在非負(fù)重情況下行股四頭肌的等長收縮鍛煉及下肢各關(guān)節(jié)主、被動的功能訓(xùn)練。為避免發(fā)生術(shù)側(cè)骨折或負(fù)重引起塌陷，患者均扶拐 3 個(gè)月，術(shù)后3 個(gè)月視復(fù)查狀況判斷患髖能否逐漸負(fù)重。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）采用髖關(guān)節(jié)功能評分法（Harris）［10］評估兩組患者髖關(guān)節(jié)功能改善情況，總分100 分，評分≥ 90 分為優(yōu)，80 ～ 89 分為良，70 ～ 79 分為可，評分＜ 70 分為差。計(jì)算優(yōu)良率，評估手術(shù)后1 年療效，優(yōu)良率=（優(yōu)+良）例數(shù)/樣本量× 100%。（2）采用視覺模擬評分法（visual analogue scale， VAS）［11］評估患者疼痛改善情況。（3）根據(jù)術(shù)后影像學(xué)檢查，判斷股骨頭病程進(jìn)展，以此計(jì)算股骨頭存活率，股骨頭存活率=（1-股骨頭塌陷髖數(shù)/樣本量）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料的表達(dá)方式為（±s），采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的表達(dá)方式為頻數(shù)和百分比（%），采用χ2檢驗(yàn)，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后Harris、VAS評分比較 術(shù)前兩組的Harris、VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；術(shù)后6 個(gè)月、1 年，兩組的Harris 評分均顯著高于術(shù)前，VAS 評分均顯著低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；術(shù)后6 個(gè)月、1 年，BMP 組Harris 評分顯著高于同種異體骨組，VAS 評分顯著低于同種異體骨組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組手術(shù)前后6 個(gè)月、1 年Harris、VAS 評分比較Tab.1 Comparison of Harris and VAS scores before and after surgery at 6 months and 1 year between two groups ±s，分

表1 兩組手術(shù)前后6 個(gè)月、1 年Harris、VAS 評分比較Tab.1 Comparison of Harris and VAS scores before and after surgery at 6 months and 1 year between two groups ±s，分

注：與本組術(shù)前比較，*P ＜ 0.05

組別BMP組同種異體骨組t值P值例數(shù)（髖）60（74）56（69）Harris評分術(shù)前58.43 ± 5.98 57.80 ± 3.68 0.678 0.493術(shù)后6個(gè)月76.27 ± 3.58*73.02 ± 2.88*5.357＜ 0.001術(shù)后1年85.95 ± 4.69*79.61 ± 5.24*6.881＜ 0.001 VAS評分術(shù)前4.02 ± 0.70 4.13 ± 0.60-0.888 0.376術(shù)后6個(gè)月2.78 ± 0.58*3.18 ± 0.39*-4.262＜ 0.001術(shù)后1年1.72 ± 0.88*2.22 ± 0.97*-2.894 0.005

2.2 兩組患者手術(shù)后1 年療效比較 術(shù)后1 年BMP 組的治療優(yōu)良率顯著高于同種異體骨組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)后1 年療效比較Tab.2 Comparison of therapeutic effects at 1 year after surgery between two group例

2.3 兩組患者術(shù)后1 年股骨頭存活率比較 術(shù)后1 年進(jìn)行影像學(xué)評估，BMP 組股骨頭塌陷1 例，股骨頭存活率為98.65%；同種異體骨組股骨頭塌陷5 例患髖，股骨頭存活率為92.75%。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后1 年股骨頭存活率Tab.3 One-year postoperative femoral head survival rate in two groups髖（%）

2.4 典型病例 患者，女，33 歲，雙側(cè)股骨頭壞死Ⅲa 期，行雙側(cè)髓芯減壓聯(lián)合BMP 活性誘導(dǎo)棒植入術(shù)，影像學(xué)觀察術(shù)前、術(shù)后3 個(gè)月（圖2）、術(shù)后1 年、術(shù)后2 年（圖3）。

圖2 典型病例Fig.2 Typical case

圖3 典型病例Fig.3 Typical case

3 討論

本研究基于rhBMP-2 和CPC 的良好性質(zhì)，以及髓芯減壓植骨的傳統(tǒng)有效性，選擇了髓芯減壓聯(lián)合BMP 活性誘導(dǎo)棒植入術(shù)治療早期股骨頭壞死。研究表明，髓芯減壓聯(lián)合BMP 活性誘導(dǎo)棒組（BMP 組）和同種異體骨組患髖術(shù)后恢復(fù)均比術(shù)前有所改善，但BMP 組顯示更好的臨床療效，其與同種異體骨組相比Harris 評分與VAS 評分均明顯改善，且術(shù)后1 年優(yōu)良率明顯較高，這得益于所植入的BMP 活性誘導(dǎo)棒具有較強(qiáng)的抗壓能力、骨誘導(dǎo)力和骨傳導(dǎo)力，可誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化成為骨祖細(xì)胞，促進(jìn)新骨生成，提高新骨質(zhì)量［12-14］。

CPC 由磷酸鈣粉末與固化液構(gòu)成，可在室溫或體內(nèi)環(huán)境下自固化成含微孔的非陶瓷型羥基磷灰石（HAP）晶體。其介于人體松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨抗壓強(qiáng)度之間，可根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)塑形修整，提供微孔結(jié)構(gòu)促進(jìn)毛細(xì)血管和新骨生成，加速骨愈合［15-16］。CPC 具有良好的生物安全性和組織相容性，充當(dāng)新骨形成支架，逐漸降解并被骨組織替代。然而，CPC 的骨誘導(dǎo)能力相對較弱，導(dǎo)致骨替代速度較慢［6-17］。

rhBMP-2 是目前最強(qiáng)的成骨誘導(dǎo)因子之一，可促進(jìn)軟骨及骨生長發(fā)育，促使間充質(zhì)細(xì)胞分化成成骨細(xì)胞，形成骨小梁［18］。同時(shí)，它可提升成骨細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)水平，促進(jìn)血管生成，達(dá)到促進(jìn)新骨形成和骨愈合的效果，提高新骨質(zhì)量［19］。其生物活性和生物相容性降低了免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［7，20］。然而，rhBMP-2 獨(dú)立使用時(shí)存在不穩(wěn)定性，容易受體液稀釋和蛋白酶代謝的影響，難以充分發(fā)揮其成骨誘導(dǎo)效果［21］。

CPC 與rhBMP-2 的有機(jī)結(jié)合能充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，也彌補(bǔ)了CPC 骨誘導(dǎo)能力較弱及rhBMP-2單獨(dú)使用時(shí)不穩(wěn)定、易被稀釋和代謝的不足。同時(shí)，CPC 提供的疏松微孔結(jié)構(gòu)增加了rhBMP-2與骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等的接觸面積，更好地發(fā)揮rhBMP-2 的成骨效應(yīng)，促進(jìn)CPC 的生物降解［22-23］。

有研究報(bào)道，CPC 聯(lián)合rhBMP-2 已運(yùn)用于慢性骨髓炎伴骨缺損、胸腰椎壓縮性骨折和長骨骨折等骨科疾病中，并取得良好的臨床效果［24-26］。本研究為早期股骨頭壞死的治療提供了一種新的方法，并在術(shù)后1 年的長期隨訪中獲得了滿意的結(jié)果。

本研究評價(jià)方法存在一定的局限性，髖關(guān)節(jié)的功能一方面取決于股骨頭球形輪廓與髖臼的匹配程度，另一方面取決于關(guān)節(jié)軟骨功能，術(shù)后X 線片、CT 可準(zhǔn)確獲得股骨頭形態(tài)學(xué)改變，一定程度反映關(guān)節(jié)軟骨損傷，但并不能準(zhǔn)確評估，因此需要結(jié)合MRI 觀察關(guān)節(jié)軟骨的變化。其次，隨訪時(shí)間相對較短，未能全面評估長期治療效果。未來研究需延長隨訪時(shí)間，以獲取更為可靠的長期效果數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究采用的髓芯減壓聯(lián)合BMP活性誘導(dǎo)棒植入術(shù)治療早期股骨頭壞死顯示出良好的臨床療效。然而，也要認(rèn)識到局限性，提出在未來研究中需全面評估髖關(guān)節(jié)功能、延長隨訪時(shí)間的問題。這些問題將有助于更深入地了解治療方法的長期效果和優(yōu)劣勢，為下一步的研究提供更明確的方向。

【Author contributions】ZHENG Liming collected data， performed statistical analysis， and drafted the manuscript. WEN Feng conducted statistical analysis， wrote the manuscript， and created tables. WANG Wei gathered information and provided financial support. ZHANG Zhiwen led the research， revised the manuscript. All authors read and approved the final manuscript for submission.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.