自身免疫性肝炎臨床誤診分析

王媛媛,朱 麗,丁秀婷

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和(或)γ-球蛋白血癥為特點,由肝細胞自身免疫反應破壞肝細胞引起肝組織損傷,而造成的一種肝實質炎性病變[1]。該病若未予及時有效治療可進展為肝纖維化、肝硬化,而早期明確診斷并予糖皮質激素和(或)免疫抑制劑治療能有效延緩病程,改善患者預后。AIH在我國屬少見病,歐美國家發病率相對較高,文獻報道現我國該病發生率有上升趨勢[2]。AIH女性易患,起病隱匿,臨床表現以肝損傷為主,多表現為血清自身抗體陽性、肝酶異常、γ-球蛋白升高等[3],臨床表現與病毒性肝炎十分相似,易誤診。近年我院收治AIH誤診為病毒性肝炎21例,現回顧此21例的臨床資料,通過分析臨床表現、醫技檢查結果、治療和預后等方面,總結誤診原因和防范措施,以減少或避免該病誤診。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年5月我院收治的AIH誤診為病毒性肝炎21例,均為女性,年齡18～54(36.7±10.4)歲;病程2～3個月;體質量指數21～26(23.42±2.17)kg/m2;已婚16例(76.19%),未婚5例(23.81%);伴高血壓病6例(28.57%),糖尿病4例(19.05%),類風濕性關節炎3例(14.29%),高脂血癥2例(9.52%);均無飲酒史、輸血史、服用肝毒性藥物史,無致肝損傷其他疾病史、無結核病史和家族遺傳性疾病史。

1.2 臨床表現

21例主要癥狀為食欲缺乏、乏力、黃疸、發熱(體溫37.8～38.5 ℃),另伴腹脹12例(57.14%),惡心5例(23.81%),伴胸悶、胸痛4例(19.05%),嘔吐3例(14.29%),關節痛3例(14.29%)。意識均清楚,精神差,面色晦暗,全身淺表淋巴結無增大,鞏膜及皮膚黏膜黃染明顯,體形消瘦;雙肺呼吸音粗,均未聞及干濕性啰音;心臟均無病理性雜音;腹膨隆,肝大18例(85.71%),肝區叩擊痛均陰性,移動性濁音均陽性,肝掌陽性3例(14.29%),腹水征陽性1例(4.76%);雙下肢均無凹陷性水腫;4例(19.05%)頸部見蜘蛛痣。

1.3 實驗室檢查

21例查血紅蛋白均降低(89～103 g/L,正常值范圍120～160 g/L),尿常規無異常。21例查血清丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)升高,ALT 329～414 U/L(正常值范圍0～40 U/L),AST 417～502 U/L(正常值范圍0～50 U/L);7例(33.33%)γ-谷氨酰轉肽酶升高(375～489 U/L,正常值范圍0～50 U/L),6例(28.57%)堿性磷酸酶升高(309～368 U/L,正常值范圍40～150 U/L),6例(28.57%)總膽紅素升高(27.6～31.2 μmol/L,正常值范圍1.7～21.0 μmol/L)。

1.4 影像學檢查

21例行腹部B超檢查示肝大18例(85.71%),中度腹水1例(4.76%),肝內回聲不均勻;2例(9.52%)行肝臟CT檢查示肝硬化。

1.5 誤診及確診經過

21例初期于二級醫院住院,根據上述臨床表現及醫技檢查結果考慮為病毒性肝炎,予強力寧或甘草酸二銨靜脈滴注等保肝、降酶、退黃對癥治療15 d無好轉,遂轉我院。21例入我院后,查血抗平滑肌抗體(SMA)和抗核抗體(ANA)均陽性,其中ANA>1∶320、SMA>1∶640,血清γ-球蛋白、IgG升高(γ-球蛋白53～62 g/L,正常值范圍20～40 g/L;IgG 21.5～28.9 g/L,正常值范圍7.0～16.6 g/L);3例(14.29%)行肝組織檢查見界面性肝炎,門管區及周圍有漿細胞浸潤。再結合肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊標志物檢測均陰性,無特殊用藥史及長期大量飲酒史,遂明確診斷為AIH。誤診時間18～21 d。

1.6 治療及預后

21例確診后,18例予潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司)口服,第1周每日60 mg、第2周每日40 mg、第3周每日30 mg、第4周每日30 mg、第5周起每日20 mg,后予維持量每日10 mg治療。3例予潑尼松聯合硫唑嘌呤治療,潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司)口服,第1周每日30 mg、第2周每日20 mg、第3周每日15 mg、第4周每日15 mg、第5周起每日10 mg;同時在潑尼松治療開始時予硫唑嘌呤(浙江奧托康制藥集團股份有限公司)每日50 mg口服。除此之外,21例均還予復方甘草酸苷和還原型谷胱甘肽等改善肝功能治療。21例均治療1年。1年后隨訪,21例肝功能和血常規均正常,癥狀消失且無復發。

2 討論

2.1 疾病概述

AIH是以轉氨酶升高、肝組織內T淋巴細胞浸潤、高丙種球蛋白血癥、高自身抗體及肝臟慢性纖維化改變引起肝組織損傷的一種特殊類型肝臟慢性炎性病變[4],發生率160～170/百萬人[5]。該病起病一般較為隱匿,進展較慢,病程一般>6個月,以年輕女性多見,男女發病率之比為1︰4,可發生于任何年齡段人群,但發病高峰年齡段為10～30歲及>40歲[6]。本文21例均為女性,年齡18～54歲。目前該病病因尚不十分清楚,通常認為與遺傳易感性、病毒感染、藥物、環境、毒素、交叉抗原及免疫功能異常等因素有關[7],因上述因素促發肝細胞抗原自身免疫反應而引發肝漸進性炎性壞死而致病。30%～80%的AIH患者確診時已發展至肝硬化階段,10%～20%的AIH患者確診時已發展至肝功能失代償期[8]。AIH臨床表現多樣,常見癥狀有乏力、食欲缺乏、不同程度黃疸、惡心、皮疹、皮膚瘙癢和腹脹等,早期明顯肝大,晚期肝縮小并伴腹水征,肝外表現為持續發熱伴游走性關節痛等,患者癥狀輕重不一,與病毒性肝炎極易混淆[9]。

2.2 診斷及鑒別診斷

AIH根據自身抗體不同分為3型,Ⅰ型最常見(約占80%),多見于<40歲女性,ANA和(或)SMA檢測陽性;Ⅱ型>50%患者發生于2～14歲兒童,血抗肝腎微粒體(LKM-1)和抗肝細胞胞質抗體1型(LC-1)檢測陽性,伴發自身免疫性疾病概率高,較Ⅰ型AIH有更高的肝硬化進展率;Ⅲ型患者少見,年齡多在20～40歲,血抗可溶性肝抗原抗體檢測陽性[10]。AIH診斷需依據相關癥狀和體征,血清AST、ALT及IgG或γ-球蛋白升高,血清ANA、SMA、LKM-1或LC-1抗體陽性和肝臟組織學證據。AIH診斷要點:1)排除遺傳代謝性疾病、乙醇或中毒性肝病,肝炎病毒血清學檢測陰性;2)血清AST、ALT明顯升高,γ-球蛋白或IgG≥1.5倍MUN;3)ANA、SMA陽性,或LKM-1≥1∶80(成人)或≥1∶40(兒童),但ANA陰性;4)肝組織病理見界面性肝炎(肝小葉、肝竇周、門管區、門管區周圍淋巴細胞及漿細胞浸潤),且無膽管病變、肉芽腫形成或其他病變;5)糖皮質激素治療效果佳;6)無肝毒性藥物使用史及長期大量飲酒史[11]。

病毒性肝炎一般急性發病,極少復發,患者無肝病史,可出現發熱、惡心、厭油和黃疸等癥狀,可伴一過性肝脾大,一般不會出現周圍水腫及腹水;總膽紅素不同程度升高,ALT常明顯升高,而γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶僅輕度升高;肝炎病毒學檢測陽性;肝組織病理檢查僅見炎性細胞浸潤,肝細胞疏松變性或點灶狀壞死,部分有輕度碎屑樣壞死和小葉性肝炎,無纖維化和假小葉表現;約80%患者病原陽性,但少部分(10%～20%)患者病原陰性;糖皮質激素治療常無效[12]。而AIH患者可有類似發病史,一些患者有家族史或其他自身免疫性疾病史,部分患者還伴周圍水腫、腹水;血清γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶、IgG及γ-球蛋白明顯升高,且自身抗體陽性;肝組織病變以界面性肝炎伴淋巴細胞浸潤為主,多伴橋接壞死、纖維化甚至假小葉形成;糖皮質激素治療效果顯著;肝炎病毒血清學檢測陰性[13]。

2.3 治療及預后

AIH治療的主要目的是緩解癥狀、改善肝功能及病理組織異常,減慢向肝纖維化進展速度。目前,糖皮質激素單獨應用或聯合硫唑嘌呤治療是AIH標準治療方案[14]。AIH預后差異較大,未經治療者可緩慢進展為肝硬化或急性、亞急性、暴發性肝病,最終以各種并發癥死亡。重癥AIH患者若未予針對性治療3年生存率僅為50%,5年生存率僅為10%;若予有效治療1年半內緩解率為65%,3年內緩解率為80%,患者10年總體生存率為80%～93%[15]。可見早期診斷并予有效治療對改善AIH預后非常重要,能延緩或避免病情進展。本文21例確診后,18例予潑尼松單獨治療,3例予潑尼松聯合硫唑嘌呤治療,同時還予復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽等改善肝功能治療;1年后隨訪,患者肝功能和血常規均正常,癥狀消失且無復發。

2.4 誤診原因分析

1)對AIH缺乏警惕性。AIH臨床少見,發病率較低,臨床醫生尤其是基層醫院臨床醫生接診此類患者少,診治經驗缺乏,使得對本病的警惕性降低,而病毒性肝炎為臨床多發病,接診醫生常先入為主考慮病毒性肝炎[16]。2)臨床表現無特異性。AIH與病毒性肝炎有相似臨床癥狀和體征,臨床表現多種多樣,缺乏特異性,且多數患者起病隱匿或慢性起病,早期多表現為乏力、食欲缺乏和黃疸等非特異性癥狀,易與病毒性肝炎混淆。本文21例均以乏力、食欲缺乏和黃疸等非特異性癥狀就診,外院接診醫生對上述非特異性癥狀鑒別不足,草率判斷為多發病——病毒性肝炎[17]。3)對AIH肝外癥狀認識不足。AIH是一種多器官受累疾病,部分患者伴肝外器官自身免疫性疾病,進而可引起關節痛、低熱、皮疹、口干、眼干、血管炎、月經紊亂和閉經等癥狀,本文21例肝外癥狀包括發熱21例,惡心5例,關節痛3例,嘔吐3例,而接診醫生忽視上述AIH肝外癥狀,導致早期一度誤診[18]。4)基層醫院無行特異性檢查條件或早期未行特異性檢查。血清學ANA、SMA、LKM-1或LC-1陽性和肝臟組織學證據對該病診斷有極大的提示作用,但本文21例均首診于二級醫院,無行肝炎病毒血清學、ANA、SMA、LKM-1、LC-1檢測或肝臟組織學檢查的條件,而未能早期行上述特異性檢查導致誤診[19]。

2.5 防范誤診措施

1)加強對AIH的學習,提高對其警惕性。2)熟知AIH肝外表現。接診醫生應熟知該病肝外表現,對以肝外表現為主要癥狀就診者,在排除相關疾病后,應結合自身抗體及肝臟組織學檢查進行診斷[20]。3)當按初始疾病治療效果不佳時,應綜合分析病情重新考慮原有診斷是否正確。4)對以肝功能異常就診者尤其是女性患者應行肝炎病毒血清學檢查及ANA、SMA、LKM-1、LC-1、免疫球蛋白或肝組織學病理檢查[21]。5)對懷疑AIH而本院又無特異性檢查條件時,應建議患者轉診上級醫院及時行特異性檢查,以及早明確診斷。6)必要時及早行肝組織病理檢查。AIH病理特征為門靜脈周圍炎癥,與病毒性肝炎明顯不同,故臨床遇及類似本文患者必要時可行肝組織病理檢查以提高確診率。

總之,AIH發病較隱匿,以年輕女性高發,臨床表現多樣且無特異性,尤其以肝外癥狀為主要表現就診者易誤診。臨床上對以肝功能異常就診者應行肝炎病毒血清學檢查及ANA、SMA、LKM-1、LC-1、免疫球蛋白或肝組織病理檢查,以及早明確診斷并予針對性治療,從而改善患者預后。