基于“消渴之病,獨責肝木”理論探討從肝論治糖尿病認知功能障礙

甘盼盼 楊怡然 全毅紅

隨著生活水平的提高,老齡化進程的加快,以及生活方式的改變,中國的糖尿病患者發病率從1980年的0.67%迅速上升至2020年的18.7%[1]。作為認知功能障礙的獨立危險因素,糖尿病合并輕度認知功能障礙發病率約為45%,合并癡呆的發病率約為49.1%[2]。糖尿病與所有認知領域的認知功能障礙風險增加有關,血糖控制不良會加速認知功能的惡化,但目前尚無有效的治療方法預防糖尿病認知障礙(diabetic cognitive dysfunction,DCD)及其發展為癡呆的進程[3],防治糖尿病患者的認知障礙是一個巨大的治療和研究挑戰。

中醫藥可通過改善胰島素抵抗、微血管功能障礙、腸道菌群異常、炎癥以及高血糖狀態下血腦屏障、腦血管和神經元的損傷等多種途徑、多靶點改善DCD[4],其療效確切、不良反應少,得到了廣泛的關注和認可[5]。《素靈微蘊·消渴解》云:“消渴之病,獨責肝木”,茲以為,肝陰不足,陰虛于內,虛火擾神;肝郁脾虛,痰濕內盛,邪蒙元神;肝陽不潛,腎精不生,腦髓不滿,則生消渴呆病。肝陰之虛、肝木之郁、肝陽失潛是DCD的重要病理變化;從肝論治,疏肝木、滋肝陰、潛肝陽是DCD的重要治法。

1 “消渴之病,獨責肝木”的理論內涵

肝性剛強,主生發,藏陰血,為起病之源。肝為風木之臟,喜條達而惡抑郁,其氣宜舒;肝之體主陰,內藏血而充腎精,其陰宜滋;肝內寄相火,易于陽亢動風,其陽宜潛。肝為陰陽之樞,和調臟腑陰陽氣血,“肝和則生氣,發育萬物,為諸臟之生化”(《雜病源流犀燭·肝病源流》)。

1.1 肝陰不足,火熱上逆,則病上消

肝藏血,調節全身之血;肺主氣,治理調節一身之氣。肝中之血,既可濡養自身,制肝陽以調和氣血;又陰血化氣,氣攝血運,防止出血,以助肺用,“血隨氣行,周流不停”(《風勞臌膈四大證治》)。肝從左升,肺從右降。肝向周身各處輸送血液依賴于肺氣的推動,肺調節全身之氣的功能又需要得到肝血的濡養。肝血屬陰,其體宜滋。肝陰不足,內熱由生,火熱上逆,燔灼肺津,肺葉焦枯,口鼻干燥而善飲,則病上消。

1.2 肝氣不疏,濕熱不化,遂成中消

肝主疏泄,疏者,通也;泄者,升發也。肝木通于春,其性升發而喜條達,肝氣暢達則血脈和暢,不致遏郁。肝氣郁遏則脈澀血滯,陰血失榮,燥熱內生,如《古今醫統大全》所述:“肝氣郁則氣血壅,氣血壅則上下不通,故燥于里。”

肝屬木,脾屬土,土得木而達,肝氣升發,既助脾之運化以升清陽、布精微,亦輔胃之受納,傳食靡、降濁陰。“木能疏土而脾滯以行”(《醫碥·五臟生克說》),脾得肝之疏泄,則升降協調,運化功能健旺。肝氣不疏,木郁土滯,痰濕內聚,久而釀熱,痰熱不化,熱積于胃,則渴而多食,遂成中消。

1.3 肝陽不潛,耗損腎陰,漸致下消

肝為剛臟,以血為體,血屬陰,故其體為陰;肝主疏泄,以氣為用,內寄相火,主升主動,故其用為陽。肝氣暢達,助腎氣之蒸騰,以調水液之代謝;肝之疏泄,使腎氣閉藏而開合有度,以助陰精之生化。肝腎同源,“相火寄于肝腎兩部,肝屬木而腎屬水也”(《格致余論·相火論》),肝陽得腎陽之助,則不致肝寒。肝陽不潛,漸損腎陰,腎氣不化,水濕內停,故不渴;肝陽失潛,其氣則亂,肝失疏泄,腎氣不司,開多闔少而善溲。不渴而小便多者,為下消之象。

2 從肝論治DCD的理論基礎

DCD病位在腦,以陰虛為本,兼氣滯、血瘀、痰阻之證[6]。腦藏元神,充以腎精。肝腦相維,承于腎精,會督于顛,故《醫學衷中參西錄》稱:“肝原主筋,肝又為腎行氣,故腦氣筋之病實與肝臟有密切之關系也。”

肝之所有者,肝陰、肝氣、肝陽也。肝陰化精,充養腦髓,腦神精明;肝調諸氣,水濕通調,元神和利;肝陽潛下,水火即濟,清竅則安。

2.1 肝陰虧虛,腦髓失充,治宜滋養肝陰,充養腦髓

血藏于肝,以養肝體;精固于腎,以滋肝陰。肝藏魂,“肝主血而內含陽氣,是謂之魂”(《推拿抉微》),陰血之虧,肝傷血燥,魂不能藏,則“寐寤縹緲而不安恬”(《和緩遺風》)。肝陰化精,充養腦髓,則腦神精明;精血之虧,損耗肝陰,腦髓不滿,“肝陰不足,神魂少戀,故寐中呻吟”(《徐批葉天士晚年方案真本》)。肝陰之虛,遂生內風,虛熱損絡,血滯于內。

頭會諸陽,高顛之上,惟風可及,風熱擾神,元神不安;瘀滯腦絡,神機不用,如《醫述》所言:“倘津液有虧,肝陰不足,血燥生熱,熱則風陽上升,竅絡阻塞,頭目不清,眩暈跌撲,甚則螈痙厥矣。”曹穎甫認為消渴病發于厥陰之燥,肝液不能養膽,“肝陰虛而膽火盛。膽火盛。則挾胃中燥熱上迫于腦部”(《曹氏傷寒金匱發微》),而有譫語汗出、腦氣昏暈之癥。

“肝虛者,陰虛也”《金匱翼》,肝經貫膈布于邪肋,陰虛血燥則經脈失養而見脅下筋急,不得太息,目昏不明,爪枯色青,遇勞則甚。肝陰虛,內風動,治宜一貫煎滋陰液。何廉臣贊一貫煎乃“清滋肝陰之良方”,方中生地、沙參、麥冬、枸杞滋肝陰、養腎陰為君,當歸、川棟子養血活血疏肝為臣,使“俾腎水涵濡肝木,肝氣得舒,肝火漸熄而痛自平”《冷廬醫話》。

2.2 肝失疏泄,邪蒙神府,治宜疏肝行氣,祛邪醒神

肝木以疏為性,肝氣以通為用。肝應春時,啟迪諸臟,性升主動,而蘊生機之息。肝調諸氣,疏泄有常,則氣機調暢、氣血和調、經絡通利,“木氣沖和發達,不致遏郁,則血脈得暢”(《血證論·臟腑病機論》)。肝氣之郁,氣滯血瘀,臟腑失養,“猶木之體嫩不振”(《本草求真》)。呆病起于肝郁,惱怒傷肝,氣郁于內,肝氣逆亂,驚動魂魄;肝氣未平,木郁生火,火性上炎,火盛則肝魂不安。肝氣不舒,血脈不暢,則生瘀血;肝氣郁則脾失運,水濕不化,痰邪內盛。肝郁血瘀,壅滯腦絡,腦神不用;濕盛生痰,肝風挾痰,上蒙腦府,則神識不清,如陳士鐸所言:“然而呆病之成,必有其因,大約其始也,起于肝氣之郁”(《辨證錄》)。

何西池曰:“百病皆生于郁”,肝氣疏則氣血通利,臟腑調和。郁則氣逆,故善太息;肝郁脾困,清濁升降失常,則腹脹滿不食;肝郁挾膽火以升,邪擾清凈之府,則夜不安寐,頭痛嘔逆;“肝氣通心”(《蒼生司命》),厥陰之氣上沖于心,故煩而滿;肝郁不舒,郁極而發,血隨氣走,上逆腦府,而生厥證;肝郁克土,痰不能化,積于胸中,盤踞心外,使神明不清,而成呆病。

肝氣郁者,行而疏之,程門雪言:“肝郁,木失條達者,逍遙散疏之”。《辨癥玉函》譽逍遙散為“疏肝散風最妙之方”,方中柴胡、薄荷疏肝理氣,當歸、白芍養血柔肝,制柴胡之燥;茯苓、白術健脾化濕;甘草調和諸藥。

2.3 肝陽失潛,元神不安,治宜平肝潛陽,以安元神

肝藏陰血,其體為陰;肝氣升發,其用屬陽。肝腎同居下焦,腎水所涵之真陽,傳受于肝,則不致肝寒。肝風以動為性,肝陽以潛為宜,“肝陽伏則風熄而鎮靜,肝陽升則風旋而鼓舞”(《謝映廬醫案》)。肝陽上犯,相火失熏,則虛寒頭痛;肝陽下郁,腎陽內陷,則厥冷神昏;肝陽內熾,虛風蒙竅,則眩暈耳聾;肝陽苦逆,土不載木,則竟夜無眠;肝陽化風,血脫氣空,則頭痛心宕。肝陽失潛,為痰濕所遏,郁而暴發,風痰擾神,則“蒸郁而蒙蔽于上,清竅為之壅塞”(《溫熱論》)。

“陽氣者,精則養神,柔則養筋”(《素問·生氣通天論篇第三》),相火附木,木郁則化火;風依于木,木郁則化風。肝陽化風,上擾清竅,則巔痛頭暈,目眩耳鳴,心悸寤煩;肝陽遏郁,郁而成熱,升于頭府,則躁擾不寧,喜怒無制;肝陽熾上,虛風內動,戕伐脾胃,則嘔惡吞酸,腹痛陣作;肝陽不升,脾胃寒滯,則脘腹冷痛,神疲乏力;肝陽耗腎精,腎虛于下,則善怒多郁,精濁下注;肝陽上升,擾動腦經,則癱瘓麻木,不仁不遂。

凡肝陽有余,需介屬以潛之,柔靜以攝之,務清其營絡之熱,如沈菊人所言:“肝陽風火痰上旋,壅塞靈機法宜潛陽熄風化痰”。滋陰養液,平肝潛陽宜天麻鉤藤飲,使肝陽下降,腎陰上注,“庶幾清空之竅,永保光明之舊矣”(《類證治裁》)。方中天麻、鉤藤平肝風,石決明熄肝火,梔子、黃芩清肝熱,川牛膝、益母草化肝瘀,杜仲、寄生補益肝腎,茯神、夜交藤寧心安神。

3 從肝論治DCD的臨床基礎

肝為風木之臟,相火內寄,體陰用陽,其性剛,主升主動。治肝之法,不外辛以理用,酸以治體,甘以緩急,使“剛勁之質得為柔和之體,遂其條達暢茂之性,何病之有”(《張氏醫通》)。

3.1 肝病是DCD患者的重要臨床特征

英國倫敦南部一項針對105名糖尿病患者進行肝臟瞬時彈性掃描和ROCF認知功能測試的橫斷面亞研究發現,肝纖維化程度與語言流利性、即時回憶、延時回憶存在相關性,表明糖尿病患者的認知功能與肝纖維化存在關聯[7]。

與沒有非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的2型糖尿病的患者相比,同時患有NAFLD和2型糖尿病的在患者處理速度、持續注意力和工作記憶相結合方面的得分更低[8]。

肝硬化患者的外周糖耐量異常、胰島素抵抗和炎癥改變,會加重糖尿病患者的腦損傷[9]。

3.2 從肝治呆是DCD的重要臨床法則

臨床研究發現,滋補肝陰代表方劑一貫煎能抑制肝纖維化,增強肝干細胞介導的肝硬化修復作用;還可以降低2型糖尿病患者血糖、血脂,改善肝功能及胰島素抵抗[10]。疏肝理氣代表方劑逍遙散能縮短糖尿病患者血糖達標時間,控制血糖波動,減少降糖藥物的不良反應[11]。

平肝潛陽代表方劑天麻鉤藤飲能顯著降低糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白,改善糖尿病相關臨床癥狀[12];明顯改善阿爾茨海默病患者的認知功能和自我生活能力[13];還有助于減少病灶粥樣硬化斑塊發生發展,有效改善血管性癡呆患者的認知功能、日常生活能力及癡呆程度[14]。

4 從肝論治DCD的實驗基礎

肝病與糖尿病的發展有關,由代謝、激素、免疫或者炎癥等途徑引起的肝臟中毒性、病毒性或自身免疫性疾病導致全身胰島素升高和高胰島素血癥誘導的胰島素抵抗,通過肝—腦軸影響大腦的葡萄糖代謝,最終形成認知障礙[15]。

4.1 肝細胞及其代謝產物是調節DCD信號通路的重要影響因素

肝臟在全身葡萄糖穩態中起著重要作用,其引起的ATP消耗無效循環,干擾代謝性腦成像測定,以及涉及星形膠質細胞神經元葡萄糖—乳酸運輸的營養作用,是認知功能的潛在影響因素[16]。

急性肝衰竭后膠質纖維酸性蛋白的減少,引起糖尿病模型動物的海馬和大腦皮層等腦區星形膠質細胞腫脹,導致星形膠質細胞功能障礙和神經炎癥[17-18]。膽汁酸作為肝臟中膽固醇代謝和清除的產物,在神經系統中起著重要作用,對腸道-腦軸在神經變性中發揮主要的調節和信號轉導功能[19]。與無認知功能障礙的糖尿病小鼠相比,DCD小鼠肝臟中基底外側膽汁酸(bible acid,BA)外排增加,合成減少,并通過激活Fxr-Fgf15信號通路影響腸道BA吸收,導致總膽汁酸濃度顯著升高,破壞血腦屏障,引起神經功能下降[20]。

4.2 從肝論治能多途徑、多靶點改善DCD

實驗研究發現:具有活性的功能性雞肝水解物能降低血糖,增強肝臟和大腦的抗氧化能力,減少海馬神經元核固縮,降低齒狀回Aβ沉積,減少糖基化終產物積累,改善鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠的胰島素抵抗和認知能力[21]。

采用UPLC-Q-TOF-MS方法對一貫煎進行分析發現,其主要成分精氨酸、脯氨酸、賴氨酸具有顯著的抗氧化、抗炎作用,能有改善糖尿病患者的認知、情緒、睡眠障礙[22]。逍遙散能夠增強肝臟PI3K/Akt信號活性,改善應激大鼠血漿中胰島素、血糖異常,逆轉了慢性不動應激引起的代謝紊亂[23];通過抑制Smad同源物3和蛋白激酶B活性的磷酸化,顯著緩解四氯化碳誘導的肝纖維化[24];通過下調慢性不可預知應激誘導的miR-200a/b-3p的表達,調節慢性應激引起的空斑形成細胞中miR-200b/b-3p/NR3C1信號傳導,減少神經元凋亡和應激相關行為[25]。此外,逍遙散還能增加海馬神經突觸上的突觸后致密蛋白95水平以及改善突觸可塑性來逆轉慢性固定應激誘導的學習和記憶缺陷[26]。

天麻鉤藤飲能抑制不飽和脂肪酸的氧化,降低脂質過氧化水平和活性氧的含量,從而改善神經損傷[27];通過上調Nrf2/HO-1信號通路蛋白表達,降低腦缺血模型大鼠神經功能評分,發揮神經元保護作用[28];能改善自發性高血壓大鼠內皮依賴性收縮能力,提升受損腦組織神經再生作用,保護血管內皮細胞和神經元[29]。

5 結語與展望

DCD作為涉及多學科交叉的臨床常見病、疑難病,導致糖尿病患者出現認知功能障礙甚至癡呆的潛在機制和風險因素尚不清楚,缺乏特異性治療藥物、醫務工作者認知匱乏、抗糖尿病藥物的不良反應使DCD的臨床治療束手無策[30-31]。

肝臟作為調節全身葡萄糖代謝的動態器官,肝細胞因子可能在中樞代謝功能中發揮介導2型糖尿病患者認知功能的潛在作用,是連接胰島素抵抗和認知障礙的內分泌組織,在消渴發病中的關鍵作用,揭示了從肝論治DCD的理論基礎及重要性[32]。

越來越多的中醫工作者認識到中醫藥在DCD中的作用和重要性,但目前仍缺少系統性、規范性的論治。從“肝”論治,探析DCD的病理過程和臨床論治,有助于建立DCD的中醫論治體系,豐富臨床治療方法,也為后期的臨床研究、實驗研究提供切入點。