推拿干預神經根型頸椎病鎮痛機制的研究進展

張漢鈺 王厚融 于天源 劉家玥 張英琦 孫佳偉 陳金平 張潤龍 楊震杰 薩出拉 官乾 徐亞靜

神經根型頸椎病(cervical spondylotic radiculopathy, CSR)是臨床常見病,具有反復發作、難以治愈等特點。近年來,CSR的患病率逐漸上升,患病人群逐漸擴大,手術治療風險相對較高,故臨床迫切需要更安全、高效的方法治療此疾病。推拿作為臨床應用最廣泛的中醫外治法之一,治療CSR卓有成效。CSR是椎間關節、椎間盤的退行性病變累及了相應神經根,出現根性壓迫或刺激引起的神經病理性疼痛(neuropathic pain, NPP)[1]。CSR的疼痛主要是由于頸部機械壓迫、炎性物質刺激、神經遞質影響以及椎間盤自身免疫細胞系統異常導致的。近年來,CSR的發病率逐年升高,且呈現全年齡段趨勢,嚴重影響了患者的生活質量[2]。因此,緩解CSR誘發的疼痛,改善人們的健康狀態成為治療CSR的首要目的。推拿是治療CSR的常用中醫外治法,能夠通過手法對組織、關節、肌肉產生良性刺激,達到鎮痛效果[3]。大量研究表明,推拿能有效的緩解疼痛和改善頸部功能[4-6]。近年來隨著越來越多CSR的病理機制不斷被證實[7-8],推拿治療CSR的機制研究也取得一定的進展,本文通過回顧近年推拿干預CSR的實驗及研究進展,總結推拿治療CSR的研究成果,以期為臨床治療CSR提供理論依據。

1 糾正病變解剖結構

1.1 解剖結構改變導致CSR疼痛的機制研究

頸椎解剖結構改變導致的頸椎失穩以及機械壓迫神經根是CSR疼痛的主要因素。

1.1.1 頸椎失穩可導致CSR疼痛 頸椎的穩定是由內源性穩定和外源性穩定組成。內源性穩定為靜力平衡,包括椎間盤、椎體以及相應的韌帶;外源性穩定主要為頸部的肌肉,為動力平衡,是頸部活動的動力源[9-10]。相關實驗證明[11-12],頸椎椎間盤受力的改變以及頸椎曲度的改變,能夠導致頸椎發生位移,從而致使頸椎失穩,產生疼痛。通過上述試驗證明,在頸椎病的發病過程中,骨性改變是頸椎病發生的重要環節。馮敏山[13]通對60例神經根型頸椎病患者進行X線檢查,發現51.7%的患者有頸椎失穩的表現。

1.1.2 機械壓迫可導致CSR疼痛 機械壓迫一直被認為是CSR疼痛的重要原因,直接機械壓迫能夠對神經根的郎飛結及郎飛結周圍脫髓鞘造成結構性損傷,并且在一定壓力下,會導致神經根處的動脈血流終止,靜脈淤血導致毛細血管逆流。動靜脈系統受損后,神經根處局部缺血、炎性水腫,使神經根傳導功能下降,進而產生根性神經痛[14]。

CSR頸神經根受到機械壓迫的主要原因包括黃韌帶退變、椎間盤退變等。通常情況下黃韌帶的改變一般伴隨其他病癥出現,不作為單獨的病因存在。黃韌帶退變、肥厚,壓迫神經根使得椎管內的脊髓和神經受到擠壓產生疼痛[15]。劉征宇[16]、梁英杰[17]采用臨床手術治療,將骨化灶切除并潛行咬除肥厚黃韌帶后,減壓效果顯著,證實了黃韌帶的退變能夠壓迫神經根產生根性神經痛。椎間盤退變(intervertebral disc degeneration, IVD)是頸椎病的起始。退變的椎間盤功能減退,致使纖維環破裂,髓核突出,壓迫神經根產生根性疼痛。研究[18]表明,椎間盤的退變可能與髓核和纖維環中的轉化生長因子(transforming growth factor, TGF)-β有關,TGF-β及其受體的表達會隨著年齡的增長而減少。由于鉤椎關節和椎間孔的毗鄰關系,當鉤椎關節的增生向后外方向突出時,會導致椎間孔通道變窄,血管被壓迫,從而引起神經根的缺血[19];增生也可直接對神經根進行壓迫,刺激神經根,導致疼痛。Murata[20]通過實驗觀察到,暴露于髓核部位的背根神經節(dorsal root ganglion, DRG)表面及內部發生凋亡現象,并且證明TNF在其過程中起到了關鍵作用。張武昌[21]通過試驗表明,CSR患者的外周血清中,P物質的含量與疼痛程度成正比,證明神經壓迫會影響神經遞質的代謝,這可能是神經功能損傷引起疼痛的重要原因。

可見,頸椎失穩、機械壓迫等造成的頸椎解剖結構失衡可導致血供不足、神經損傷,這是CSR疼痛的重要原因。

1.2 推拿通過糾正病變的解剖結構產生鎮痛作用的機制研究

近年來,中醫“筋骨理論”對臨床上推拿治療頸椎病發揮了很大的指導作用,其中“骨為支架”“筋為動力紐帶”兩者相輔相成,共同維持頸部的穩定[22],這與現代醫學研究頸椎病的特點為頸部失穩相吻合。在此基礎上又將“筋骨失衡”理論與“骨錯縫,筋出槽”聯系起來,論述了理筋在治療CSR中的重要性[23]。推拿理筋手法能夠提高血流速度、促進新陳代謝、改善微循環來促進肌纖維的再生和肌力的恢復,同時改善頸部的力學結構,緩解疼痛。

1.2.1 推拿通過糾正頸椎失穩來緩解CSR疼痛 通過點穴、捻法、牽拉為主的推拿手法達到理筋、整復、助動、宣散的效果,從而改善頸部的局部受力結構,增加頸椎的穩定性,達到緩解CSR疼痛的目的,這也是推拿有別于當前臨床手術方法的特色之一[24]。汪乃錢[25]、王海興[26]、王強[27]的臨床研究以患者頸部疼痛感是否消失、手臂及手指麻木感是否消失以及影像學來判斷頸椎的穩定性及弧度是否得到改善,得出結論,推拿可改善頸椎弧度及穩定性,恢復頸部的生物力學平衡,減輕頸椎失穩。

1.2.2 推拿通過減輕機械壓迫來緩解CSR疼痛 IVD是CSR發病的最基本病因,推拿能夠快速糾正頸椎、椎間盤之間的錯位、紊亂,從而減少突出的髓核對神經根的壓迫,使得炎癥得到吸收,改善局部的血液循環,緩解疼痛[28]。王志云、劉利飛、梁杰等通過試驗觀察到[29-31],推拿治療CSR可使頸部的生理功能得到改善、椎間隙得到了加寬、椎間孔得到了擴大,解除了IVD髓核突出對神經根的壓迫、分解了神經根及軟組織的粘連,進而消除了炎癥,緩解了疼痛。

從以上研究可見,推拿對于頸椎生物力學狀態的調整作用是近年來學者關注的重點。推拿能通過緩解頸失穩、減輕機械壓迫來糾正病變的解剖結構,從而恢復頸部的力學平衡,緩解神經根的粘連及受壓狀態,發揮鎮痛作用。

2 調節炎癥因子的表達

2.1 炎癥反應致使CSR產生疼痛

目前普遍認為根性疼痛的原因是炎性物質刺激所致。而炎性物質具體又分為促炎因子與抗炎因子兩類,腫瘤細胞壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-1α(interleukin-1α, IL-1α)、白細胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和白細胞介素-17(interleukin-17, IL-17)等為促炎因子;白細胞介素-4(interleukin-4, IL-4)、白細胞介素-10(interleukin-10, IL-10)、TGF-β1等為抗炎因子。

2.1.1 促炎因子表達增加可致CSR疼痛 IVD、纖維環破裂在導致頸椎失穩的同時,通常會伴隨炎癥反應,從而累及神經根產生疼痛[32]。IVD的特點是IVD細胞分泌促炎因子使得TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-17水平升高,這些細胞因子促進細胞外基質降解、趨化因子產生和IVD細胞表型的改變,產生疼痛[33]。神經根炎性刺激作為引發NPP的關鍵驅動因素,其主要表現是周圍細胞浸潤,激活中樞神經系統的星形膠質細胞和小膠質細胞以及外周的雪旺細胞和衛星膠質細胞[34]。被激活的神經膠質細胞通過絲裂源活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信號通路產生大量的炎癥因子和趨化因子,例如TNF-α,IL-1β等,這些因子被釋放后能夠刺激DRG,促使神經毒素代謝產物的釋放并進一步促進炎癥介質的產生,加重疼痛[35]。

2.1.2 抗炎因子表達減少可致CSR疼痛 抗炎因子通過抑制炎癥因子的釋放,例如IL-10,其機制是通過活化巨噬細胞抑制像IL-1、IL-6這類抗炎因子從而起到鎮痛作用。Liu[36]通過臨床試驗證明,IL-10的表達量增加能夠降低炎性反應,雖未明確闡述其機制,但提示IL-10或抑制炎性反應從而起到鎮痛的作用,馮亞平[37]通過動物實驗得出同樣的結論。不僅僅是IL-10,同樣擁有抗炎作用的TGF-β1也能在鎮痛中發揮重要作用,Shashi[38]通過試驗證明,隨著TGF-β1的表達量增加,炎性反應降低。

以上研究證明,促炎表達增加、抗炎因子表達減少是CSR疼痛的重要因素。白介素家族、TNF家族以及其他一些炎癥指標作為目前廣泛認同的炎癥物質,是當前CSR疼痛機制研究的熱點。

2.2 推拿通過降低炎性因子的表達達到鎮痛效果

大量的研究證實,推拿既能夠通過改變病變結構降低促炎因子的表達,也能直接對抗炎因子的表達產生影響。

2.2.1 推拿能夠降低促炎因子表達而緩解CSR疼痛 魏小兵[39]通過實驗證明,推拿能夠恢復頸椎的生理曲度,從而緩解根性神經痛,利于無菌性神經根炎癥的消散。陳進城[40]通過分子生物實驗證明,推拿能夠有效抑制IL-1β、IL-6以及TNF-α的表達,緩解組織滲出、水腫、炎癥浸潤以及神經粘連,最終達到鎮痛的效果。在炎癥發生的過程中,p38 MAPK信號通路或參與了疼痛的發生。韋斌麗研究發現,推拿下調了磷酸化p38 MAPK,證實此通路參與了鎮痛反應[41]。另外,作為重要的炎性物質,5-羥色胺[42](hydroxy tryptamine, 5-HT)和前列腺素[43](prostaglandin, PG)參與了疼痛以及中樞敏化的過程,與無菌性根性神經痛相關,推拿能夠使其降低,以達到鎮痛的效果。

2.2.2 推拿能夠提升抗炎因子表達而緩解CSR疼痛 方鵬[44]通過隨機對照試驗,證明針灸聯合推拿能夠提升CSR患者血液中IL-10的表達,通過提高抗炎因子的表達,減輕炎性反應,緩解疼痛。李亞君[45]通過隨機對照試驗將患者分為對照組及研究組,對照組采用針灸治療,研究組在此基礎上行推拿治療,結果表明推拿能夠提升患者血液中TGF-β1的表達,抑制炎性反應,達到鎮痛的效果。

以上研究表明,調節促炎因子、抗炎因子的平衡從而達到鎮痛的效果,是推拿治療CSR的機制之一。目前的研究多采用分子生物學的方法來研究推拿對于炎癥相關因子的影響,研究切入點從單一的炎癥相關因子發展至炎癥相關信號通路,研究思路更加深入和豐富。但現有研究的干預措施多為推拿聯合其他療法,單純推拿治療CSR的研究較少,推拿對CSR炎癥相關因子的影響仍需更多研究來進一步證明。

3 調節神經遞質

3.1 外周及中樞神經遞質的釋放與CSR疼痛有關

CSR疼痛與中樞、外周的神經遞質表達密切相關。在中樞、外周水平,均有興奮性神經遞質和抑制性神經遞質的分布,兩種神經遞質的表達失調是疼痛的重要原因。

3.1.1 中樞水平的神經遞質釋放可致CSR疼痛 在中樞層面,脊髓及一些重要的腦功能區內包含了多種神經遞質及其受體,與CSR疼痛的產生密切相關。研究表明,隨著β-內啡肽在下丘腦當中的表達量增加,產生的鎮痛效果越明顯[46]。β-內啡肽作為抑制性神經遞質在被激活后能夠起到鎮痛作用,而抑制NR2B蛋白等興奮性神經遞質的表達也能起到鎮痛作用。研究表明[47],推拿可抑制脊髓NR2B蛋白的表達,從而抑制中樞敏化以達到鎮痛的作用。

3.1.2 外周水平的神經遞質釋放可致CSR疼痛 在外周層面,亦有一些在CSR疼痛中發揮重要作用的神經遞質。研究表明[48- 49],DRG中的SP以及NK-1的含量,具有促進外周敏化而致痛的作用。推拿可以通過上調β-內啡肽的表達含量,其作為一種內源性類嗎啡樣物質,隨著表達含量升高,能夠起到鎮痛的作用[50]。李媛媛[51]通過設立對照組及觀察組,在針灸的基礎上增加推拿治療,結果表明推拿能夠提高CSR患者β-內啡肽表達,緩解疼痛。

近年來對于CSR疼痛機制的研究,在血液等外周水平及脊髓、下丘腦等中樞水平均取得了一定的進展。以上研究表明,中樞水平、外周水平神經遞質的釋放與中樞敏化、外周敏化密切相關,在CSR疼痛的產生與發展中具有重要作用。

3.2 推拿通過調節神經遞質發揮直接鎮痛作用

3.2.1 推拿通過調節中樞水平的神經遞質緩解CSR疼痛 在中樞水平,研究表明[52],推拿能夠調節下丘腦、垂體中的β-內啡肽生成與分泌,從而提高機體免疫力,緩解疼痛。同在外周中的CB2可以與β-內啡肽產生協同效應,二者可以通過共同抑制IL-1β、IL-6以及TNF-α達到鎮痛效果。其他研究表明[53],推拿捏脊手法中的重刺激能夠明顯的提升局部肥大細胞脫顆粒的及時效應,增加CB2的表達。此外,推拿改善腦神經營養、改變蛋白質微觀結構、調節腦功能及調節情志的作用亦與調節中樞水平的神經遞質有關[54]。

3.2.2 推拿通過調節外周水平的神經遞質緩解CSR疼痛 在外周水平,蘇甦[55]通過隨機對照試驗,將患者隨機分為對照組及研究組,對照組給予常規治療,研究組在此基礎上行推拿治療,實驗結果表明,推拿能夠使血液中的β-內啡肽升高,緩解頸椎病的疼痛癥狀,提示β-內啡肽的升高可能與推拿產生鎮痛的作用機制有關。李媛媛[51]通過試驗表明,推拿放松頸部肌肉及整復手法相比于單針灸治療,能夠提高患者血液中的β-內啡肽的含量,緩解疼痛,達到鎮痛的作用。龔金德[56]研究表明,推拿能夠有效提高血液中內啡肽的含量。

上述研究證明推拿能夠通過多種手法改善外周及中樞的內啡肽含量,同時,通過多通道、多途徑、多靶點以達到鎮痛的效果,從而緩解CSR的疼痛。近年的研究類型從臨床試驗向動物實驗發展,不僅在外周水平有更加深入的探索,也在中樞水平取得了較多進展。但目前相關研究的關注點較為單一,主要集中于β-內啡肽等內源性阿片肽物質,對其他種類神經遞質的研究較少,推拿治療CSR的機制仍有待更多的研究來提供更豐富的證據。

4 恢復自身免疫細胞的平衡

4.1 免疫細胞平衡異常導致CSR產生疼痛

椎間盤作為無血管組織,可發生自身免疫[57]。免疫復合物(immune complexs, IC)是一種由抗原—抗體以非共價鍵結合形成的化合物[58]。根性神經痛的始動因素可能是IC的產生,當椎間盤突出時,髓核基質內的蛋白多糖與抗體結合形成IC,繼而引發疼痛[59]。因此,IC的產生很可能是根性神經痛的病理學機制之一。另外,巨噬細胞不存在于正常的椎間盤組織中。為證明這一點,李秋富[60]通過實驗觀察到頸椎椎間盤突出組織周圍中存在炎癥細胞浸潤,免疫組化發現為巨噬細胞。結果表明突出的椎間盤組織中的巨噬細胞在發揮吞噬作用的同時,還會分泌IL-1β、IL-6、TNF-α,致使突出的椎間盤周圍組織發生炎性浸潤,參與致痛。

在炎癥和疼痛中由T細胞介導的細胞免疫也發揮了重要的作用。姜宏[61]通過實驗觀察到,髓核組織在破裂的情況下能夠通過吸引T細胞、B細胞引發自身的免疫反應。分化抗原(cluster of differentiation, CD)4+細胞能夠輔助B細胞產生抗體以及輔助其他T細胞亞群的功能;CD8+能夠抑制B細胞產生抗體的功能。上述過程能夠促進IC的生成,致使神經根受到損傷,引起疼痛?？梢?免疫細胞失衡是CSR疼痛的重要原因。

4.2 推拿可調節免疫細胞的平衡

從神經傳感上來說,DRG從外周收集到了疼痛信息后,發送到了脊髓背角,再通過上行通道傳入進腦,SDH是痛覺傳入的第一個信息整合部位。有研究表明[62],推拿產生的非傷害性刺激通過纖維傳至脊髓背角以及其周圍的SG細胞,從而抑制了T細胞的傳導沖動,以達到鎮痛的效果。臨床實驗表明[63-64],推拿能夠有效調整機體的免疫系統。Benjamin證明[65],具有免疫缺陷的小鼠經過推拿后脾臟和胸腺T細胞數量明顯增加,這有可能是推拿調節免疫的機制之一。孫映雪[66]、張霞[67]通過實驗證明,推拿能夠改善CD4+及CD8+的表達,結合上述后續過程,以達到鎮痛作用。王之虹[68]的研究進一步發現,推拿能夠上調外周血液中T淋巴細胞亞群CD4+的含量,降低CD8+、IgG以及IgM的含量,有可能是通過機體的細胞免疫和體液免疫,改善疼痛及痛敏反應。

從以上研究可見,自身免疫學說的發展為研究推拿治療的機制提供了新的思路。免疫細胞可能與炎癥反應、神經調節等因素共同作用,參與推拿治療CSR的過程。推拿通過何種途徑調節免疫細胞的數量與功能,仍需要更多研究來進一步探索。

5 總結與展望

5.1 推拿通過多種途徑發揮鎮痛作用

CSR的疼痛發病機制非常復雜,是外周和中樞神經系統共同參與的,涉及到神經-免疫-內分泌網絡中的諸多環節。推拿作為臨床治療CSR的重要手段之一,其鎮痛功效也是多種機制作用下的結果。目前研究表明,推拿的鎮痛機制主要涉及外周、脊髓、腦三個層面,推拿可以改善病變部位解剖結構,糾正錯位,釋放關節或椎間盤的壓力,改善神經根壓迫,起到鎮痛的作用;推拿通過下調IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達,緩解細胞周圍的炎性浸潤,降低炎癥反應,以達到鎮痛的效果;推拿可改善自身免疫細胞的平衡,調節B細胞及T細胞的表達,以調控各類抗體的數量,從而達到鎮痛的效果。結合課題組前期的研究,推拿在達到上述效果的同時,能夠通過刺激外周營養中樞,使中樞重塑,從而達到保護神經元的作用,產生鎮痛效果。

5.2 相關基礎研究的動物模型有待完善

有關推拿治療CSR的機制研究,與腰椎間盤突出、膝關節骨性關節炎相比,數量較少。這主要是因為CSR模型制備過于復雜,且成功率不高,導致基礎研究實驗相比于其他疾病較少。CSR作為目前臨床上波及的年齡段廣、涉及人群多、且治療效果不顯著的常見疾病,應加大研究力度,努力解決模型制備等可能存在的問題,為后期的基礎研究鋪平道路。動物實驗作為基礎研究中的重要組成部分,是代替臨床實驗探索機制等理論的關鍵性實驗。

5.3 研究技術需更新

目前的研究應加入一些比較新穎的技術,例如膜片鉗、微血管循環、基因測序等技術,將其他領域比較優秀的技術引入CSR這個領域,在不斷的探索、摸索中探究更深層次的鎮痛機制。

5.4 研究思路需進一步拓寬

目前研究有關治療CSR的通路、指標都相對較少,比較局限且集中,大多都是在前人的基礎上進行的有限創新。研究的部位大多在外周,脊髓及腦部的研究相對較少。后期的研究應多往中樞方向,所研究的指標也應進行創新,挖掘更深層次的通路或指標。近年來的推拿治療CSR主要通過多途徑、多層次、多靶點以達到鎮痛效果。今后的研究,一是可以探究不同的推拿手法對同一條通路或指標的影響是否不同;二是著重于脊髓及腦等中樞層面的研究,探究更深層次的機制,完善推拿治療CSR的理論依據;三是引入新的技術,更加深入的、全面的、系統地探究鎮痛機制。