基于“脾不及”病機探析胰腺癌免疫治療抵抗的中醫治療

張傳龍 李奕 張曦元 王擎擎 龐博 花寶金

胰腺癌是高度致命的惡性腫瘤之一,占所有癌癥死亡人數的4.7%[1]。免疫治療為惡性腫瘤的治療帶來新的機遇,與其他實體瘤不同的是,胰腺癌在免疫檢查點抑制劑治療中表現出極強的抵抗力。盡管最新的ASCO指南支持使用pembrolizumab作為微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷腫瘤患者的二線治療[2],但僅不超過2%的晚期胰腺癌有錯配修復缺陷[3-5]。微衛星高度不穩定或腫瘤突變負荷高的胰腺癌患者在所有胰腺癌患者中所占的比率不足1%[6]。胰腺癌對免疫治療抵抗極大地限制了它的應用。西醫學對此提出了聯合療法、T細胞激活疫苗及溶瘤免疫療法等多種應對胰腺癌免疫治療抵抗的方法[7]。免疫檢查點阻斷療法的基本原理之一是基于免疫細胞T細胞的激活機制,與腫瘤微環境具有極強的潛在關聯。近年來,腫瘤微環境作為胰腺癌免疫治療抵抗的關鍵靶點,備受關注,中醫藥對于腫瘤微環境的調節作用被廣泛認同。胰腺癌在臨床免疫治療方案中屢屢失敗的機理包括免疫激活不足和免疫過度抑制兩大方面,這與中醫“不及”理論相符合。中醫認為胰腺歸屬于五臟中“脾”的范疇[8],筆者基于中醫理論與現代研究,提出胰腺癌免疫治療抵抗的中醫內涵或為“脾不及”,并據此探討應對策略。

1 “脾不及”內涵發微

《素問·六節藏象論篇》曰:“至而不至,此謂不及。”張景岳在《類經》中解釋為“至而不至,謂時已至而氣不至”,故“不及”是應至而未至的一種結果。《素問·玉機真臟論篇》首次提及“脾不及”:“夫子言脾為孤臟……太過,則令人四肢不舉;其不及,則令人九竅不通,名曰重強。”此處將“脾不及”作為一種病因,明示了“脾不及”則會造成“九竅不通”的結果。《類經·臟脈病有太過不及》云“不及病在中,故令人九竅不通,以脾氣弱則四臟皆弱而氣不行也”,更是明言脾氣弱即為“不及”,但指出了“氣不行”為“九竅不通”之機。然而在臨床上,脾氣弱的患者常出現腹瀉、出血等“竅通”的臨床癥狀。因此,筆者認為“脾不及”,并非僅代表為脾氣弱,還涵蓋脾氣乖亂。

《素問·生氣通天論篇》云:“陽者,衛外而為固也……陽不勝其陰,則五臟氣爭,九竅不通。”可見“九竅不通”的原因為“陽”衛外功能受損而固護異常,“脾為之衛”,五臟之氣皆因固護異常而乖亂。李杲在《脾胃論·大腸小腸五臟皆屬于胃胃虛則俱病論》中云:“予應之曰:《玉機真臟論》云:脾不及,令人九竅不通,謂脾為死陰,受胃之陽氣,能上升水谷之氣于肺,上充皮毛,散入四臟;今脾無所稟,不能行氣于臟腑,故有此證,此則脾虛九竅不通之謂也。”可見李杲指出“脾不及”為脾功能減退,脾無所稟而不能行氣,其所言“脾虛”是廣義的脾虛。至此,“脾不及”內涵得到了完善,脾氣弱僅為“不及”之虛,氣乖亂為“不及”之實,二者共同結合才為“脾不及”的內涵,即“脾不及”實為脾功能不及。

2 “脾不及”或為胰腺癌免疫治療抵抗的核心病機

研究表明,胰腺癌特殊的腫瘤微環境體現在纖維間質致密堅固、結締組織增生以及大量具有廣泛免疫抑制功能的細胞浸潤,這最終都導致了T細胞浸潤與活化不足,是其免疫治療抵抗的關鍵原因,胰腺癌因此被稱作“冷腫瘤”[9-10]。從中醫角度而言,腫瘤微環境是機體正氣搏結癌毒所形成的護場[11]。具有“正性”的免疫細胞,屬于中醫“正氣”的范疇,其浸潤與活化的不足直接導致了胰腺癌護場不足。

2.1 胰腺疾病多責于脾

胰腺歸屬于中醫脾臟這一認知逐步成為共識。中醫認為胰腺具有脾的部分生理功能,于藏象而言,當歸屬于脾,胰腺疾病多責于脾[12-13]。脾功能的減退即“脾不及”的臨床表現與胰腺癌患者臨床表現趨于一致。脾者土也,如《素問·五常政大論篇》提出土不及則曰“卑監”“其病留滿痞塞”。此外,《素問·六節藏象論篇》曰:“不及……則所勝妄行,而所生受病,所不勝薄之也。”土不及則可見火受病。火對應的藏象為心,《素問·靈蘭秘典論篇》言:“心者,君主之官也,神明出焉……主不明則十二官危,使道閉塞而不通,形乃大傷。”因此,“脾不及”會造成“主不明”,這解釋了胰腺癌為何較其他實體瘤而言更加不敏感。胰腺癌在發生早期,患者通常不能察覺,一旦出現臨床癥狀,往往已處于疾病晚期。“脾不及”所致本虛標實的病機特點恰合胰腺癌腫瘤微環境的特殊性。現代中醫認為脾虛是腫瘤微環境形成的基礎[14],而實邪膠結內阻是癌毒形成的關鍵[15]。因此,“脾不及”或許更能體現胰腺癌免疫治療抵抗的中醫內涵。“脾不及”表現為脾運化、升降功能的綜合性減退,既能體現免疫過度抑制的虛與實,又能體現免疫激活不足的虛與實。

2.2 胰腺癌免疫治療抵抗系由脾運化不及與脾升降不及所致

2.2.1 免疫激活不足與脾運化不及相關 現代研究表明,胰腺癌微環境中因為存在大量癌相關成纖維細胞表達,強健的纖維炎癥間質壓迫血管,使胰腺腫瘤極度缺氧,無法激活機體的免疫機制[16]。胰腺癌是低突變負荷或低新抗原表達的腫瘤,免疫原性極弱,不能誘導效應T細胞的活化[17]。這便是中醫所認為的“正氣”不足,而中土“脾”作為一身正氣之根本,其功能正常行使極為關鍵。《素問·厥論篇》曰:“脾主為胃行其津液者也。”津液代謝的異常亦主要責之于脾。胰液作為消化能力最全面的消化液,恰與脾臟把飲食物轉化成人體必需的精微,并將其吸收、轉輸到全身,滋養各臟腑的運化作用相似[18]。胰腺的內、外分泌功能與中醫“脾主運化”功能相統一,恰合《靈樞·九針論》中“脾主涎”的記載。

脾運化不及則導致津液化源不足,脾氣散精的作用受到限制,進而表現為能量代謝異常與乏氧,則致使胰腺癌表現為較低的免疫原型,無力活化有效的免疫細胞。脾運化不及致津液不歸正化而易化生濕濁,濕濁具有纏綿黏滯的特性,類似于胰腺癌腫瘤微環境中纖維間質和結締組織構成的瘤內浸潤屏障[19],阻礙T細胞的浸潤和活化,免疫激活不足又加重脾運化不及,形成惡性循環。與此相反,癌相關成纖維細胞表達較少時,胰腺癌對免疫療法的反應明顯更好[20]。此外,《靈樞·水脹》言“寒氣客腸外,與衛氣相搏,氣不得營,因有所系,癖而內著,惡氣乃起,息肉乃生”,指出癖著、息肉生的根本原因乃衛氣得不到“營”。“營”的化生依賴于脾的運化,脾運化不及則“正氣”不足,不僅導致了因免疫活化不足的治療抵抗,亦可加速胰腺癌本體的發展。

2.2.2 免疫過度抑制與脾升降不及相關 胰腺癌的腫瘤微環境中由于大量髓源性抑制細胞等具有廣泛免疫抑制作用的細胞的浸潤,而呈現出免疫過度抑制狀態[21]。《靈樞·師傳》云:“脾者,主為衛。”《靈樞·五癃津液別》言:“脾為之衛。”衛者,實為氣之別名。脾主升,為一身氣機運轉之樞紐,“脾升降不及”則臟腑之護衛也衰。從臨床來看,脾的防衛功能與人體免疫功能有很多相似之處,西醫學所言免疫防線發揮著與脾相似的護衛作用。現代研究表明,脾虛患者常表現出機體的免疫抑制狀態和炎癥狀態[22]。然而,大量免疫抑制細胞和成纖維細胞的聚集明示免疫過度抑制并非單純的脾虛,因為胰腺癌在臨床中還表現出濕熱膠結等“脾實”的癥狀。實乃因脾升降不及而出現的“至者未至”,無需至者卻至。

脾之氣貴乎升通,脾虛則脾氣升降不及,進而出現周身氣機升降乖戾。脾升降不及氣機受到阻滯,阻礙T淋巴細胞進入腫瘤并限制免疫治療藥物的傳輸,進而發生治療抵抗[23]。胰腺癌在發病過程多有濕熱表現[12],乃升降不及化熱與運化不及生濕,二者膠結所致。中醫將濕熱膠結形容為“如油入面”,可見其纏綿難祛,日久則聚而成毒,促進胰腺癌的發生發展。現代中醫認為,濕熱之邪的臨床表現與西醫學炎癥的“紅、腫、熱、痛”等癥狀不謀而合[24],胰腺癌通過靶向巨噬細胞等炎癥細胞來重新編程腫瘤微環境,促進免疫逃逸,從而表現為免疫治療抵抗[25]。

3 應對胰腺癌免疫治療抵抗以脾和、脾平為期

基于“脾不及”既表現出氣虛、陽虛、陰虛的脾虛之象,又表現出氣郁、痰濕、熱毒的脾實之象的這一與胰腺癌免疫治療抵抗機制高度契合的病機特點,筆者提出應對該病當以“調脾”為要。《素問·至真要大論篇》載:“至而和則平。”因此針對“脾不及”病機的“調脾”治法要以脾和、脾平為期。該篇又指出“謹守病機,各司其屬,有者求之,無者求之,盛者責之,虛者責之,必先五勝,疏其血氣,令其調達,而致和平”,指導臨床中應分清標本虛實,甄別正確時機,分以不同的治法:在標在實則理脾氣、祛脾濕、清脾熱以瀉脾實,在本在虛則益脾氣、溫脾陽、滋脾陰以補脾虛,從而改善胰腺癌腫瘤微環境,進而達到減緩或消除免疫治療抵抗的目的。

3.1 理脾氣、運脾濕、清脾熱以瀉脾實

氣郁、痰濕、熱毒等病理產物的產生阻礙了脾土運化與升降職責的恢復,胰腺癌免疫治療抵抗的解除建立在上述病理產物清除的基礎上,對應的治法為理脾氣、運脾濕和清脾熱。

《奉時旨要·諸郁》中言:“氣不可以郁也……正以氣為之用,無所不至,一有不調則氣郁矣。”因此,恢復氣機的升降功能極為重要,氣機通暢是使胰腺癌特殊腫瘤微環境正常化的關鍵之一。金才杰通過動物實驗證實大陷柴湯(大陷胸湯和大柴胡湯合方)能夠緩解大鼠胰腺的損傷[26]。辛苦配伍法能夠調節氣機升降,臨證中可以選用柴胡、枳實、陳皮、青皮、木香等藥物。

《黃帝內經太素·臟腑氣液》曰:“中央生濕,濕生于脾,以其脾感,故惡濕也。”脾土雖性濕,卻喜燥惡濕。脾運化不及可生濕,又因濕之過盛而加重不及,且痰濕易阻滯氣機。甘淡苦溫配伍法能利水燥濕健脾,藥物可選用茯苓、澤瀉、薏苡仁、蒼術等。

陳聯譽通過實驗證實清熱化濕中藥可以抑制胰腺癌腫瘤微環境中腫瘤相關成纖維細胞的增殖[19]。氣郁與濕郁久則生熱,尤在涇在《金匱要略心典》中曰:“痞堅之處,必有伏陽。”脾的調平亦應兼清脾熱。西醫學所言“炎癥”與中醫所言“熱”關系密切[27]。現代研究表明,白介素6可以促進免疫抑制和胰腺癌進展,免疫檢查點抑制劑與白介素6抑制劑協同應用,可明顯提高胰腺癌小鼠模型的總生存率[3]。口服抗生素靶向微生物群可以逆轉髓系細胞介導的獲得性免疫抑制,并能提高胰腺癌免疫治療的療效[28]。清脾熱臨證可以選用黃連、梔子、大黃、白花蛇舌草、半枝蓮、蛇六谷等藥物。

3.2 益脾氣、溫脾陽、滋脾陰以補脾虛

脾虛與物質能量代謝與免疫抑制狀態密切相關,脾虛主要體現在氣、陽、陰三方面的虛,對應益脾氣、溫脾陽、滋脾陰三大治法。

《素問·寶命全形論篇》云“天地合氣,命之曰人”,可見氣之重要性。脾氣足則不郁,脾氣足則濕不生且自化。扶助中焦脾氣則衛氣自強,利于人體免疫機制的激活,是代謝正常化和腫瘤微環境正常化的關鍵,亦是解除免疫抑制的關鍵[29]。補脾中藥具有升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞的作用,進而增強免疫功能[30-31]。益脾氣臨床可選用黃芪、人參、甘草、白術、山藥等藥物。

《四圣心源·精華滋生》云:“脾以純陰而含陽氣,有陽則升,清陽上升,是以溫暖而善消磨。”脾陽與脾氣充足是脾運化與升降正常的保障。現代研究表明,益氣溫陽護衛法可有效改善Thl7/Treg失衡[32],調節身體免疫功能。溫脾陽可選用干姜、高良姜、生姜、吳茱萸、肉豆蔻等藥物。

《神農本草經疏》中言:“若脾虛,漸成腹脹,夜劇晝靜,病屬于陰,當補脾陰。”脾病日久易損其陰體,或因津液不歸正化導致脾陰不足,或如李杲所主脾傷之時,易生“陰火”,火耗陰液,亦出現脾陰的不足。張錫純在《醫學衷中參西錄》中指出:“治陰癥者,當以滋脾陰為主。脾陰足,自然灌溉諸臟腑也。”因此,機體表現為陰癥時應重點關注脾陰,顧護脾陰。《慎柔五書》[33]曰:“微甘養脾陰。”張惠子等[34]通過實驗研究證實加味烏梅丸可以改善荷胰腺癌小鼠惡病質狀態。滋脾陰臨證可選白芍、五味子、烏梅、沙參、麥冬、石斛等藥物。

4 小結與展望

免疫治療在胰腺癌中具有光明的應用前景,多項研究在進行中,問題的關鍵在于胰腺癌微環境的改善。本文指出“脾不及”或為胰腺癌免疫治療抵抗的中醫本質,這不僅與胰腺癌免疫治療抵抗的機制高度契合,亦符合中醫“積聚日久,法從中治”的原則。筆者提出“以脾平為期”的診療應對策略,具化為益脾氣、溫脾陽、滋脾陰以補脾虛,理脾氣、祛脾濕、清脾熱以瀉脾實的治療原則與方法,臨床靈活應用以改善胰腺癌免疫治療抵抗的現狀。本文為后期胰腺癌中醫藥聯合免疫治療的中西醫結合診療研究提供了理論基礎和新的思路,胰腺癌免疫治療在與中醫藥結合下有望得到廣泛運用。