基于“腦腸軸”探討中藥復方治療胃食管反流病研究進展

李牛牛,張俊立,劉亞軍,鄭瑾彤(馬來西亞),趙 崧

(1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院,江蘇 南京 210023;2.南京中醫藥大學附屬醫院感染科,江蘇 南京 210029;3.南京中醫藥大學附屬醫院消化科,江蘇 南京 210029)

胃食管反流病(GERD)是指胃和(或)十二指腸內容物反流入食管和(或)食管外組織器官引起的一系列不適癥狀和(或)并發癥的一種疾病。臨床主要以反流和燒心為典型癥狀,以胸痛、噯氣、上腹燒灼感等為不典型癥狀。臨床上可將其分為反流性食管炎(RE)、非糜爛性反流病(NERD)和巴雷特食管(BE)。近年來,GERD的發病率呈逐年增長趨勢,我國最新報道的患病率約為19.89%[1]。GERD病因病機尚未完全明確。目前研究證實,并非所有的GERD均由胃酸分泌過多導致,應用抑酸藥是目前西醫的主要治療方式[2],但其僅針對胃酸生成的終末步驟,尚不能充分緩解臨床癥狀。進一步研究發現,胃食管動力障礙、內臟高敏感、情緒障礙、炎癥免疫失調及腸道菌群紊亂等機制在其發病過程中發揮重要作用,但目前針對上述機制的西藥存在療效不確切、不良反應多等問題[3]。

腦腸軸(BGA)是腦與胃腸道系統緊密聯系的雙向調節軸,涵蓋腦腸神經、內分泌、免疫、微生物等多維度,他們之間通過多層次、多通路的信息交流,相互協調,高度融合,共同維持著胃腸道內環境的平衡。若腦腸軸互作網絡失調,則會導致GERD、腸易激綜合征等胃腸疾病的發生。BGA失調是GERD發病的重要因素,中藥可通過多靶點、多通路調節BGA,恢復消化道內環境穩態,從而達到治療GERD的目的。鑒于此,本文系統整理了BGA各維度在GERD中的作用機制,并對中藥復方調控BGA治療GERD的文獻進行系統歸納與總結。

1 中藥復方增強胃食管動力

世界胃腸病學會(WGO)在《胃食管反流病診療共識》中提出,多數GERD都是由于消化道動力障礙引起的,只有極少情況下由胃酸分泌過多導致[4]。由此可見,消化道動力障礙是GERD的主要發病機制。消化道動力障礙主要包括食管下括約肌壓力(LESP)降低或松弛、食管廓清能力減弱及胃排空延遲等。胃食管正常蠕動多依賴于自主神經的調控、腦腸肽的正常分泌及Cajal間質細胞的活性來維持,若自主神經功能紊亂、腦腸肽分泌異常、Cajal間質細胞活性減弱均會影響BGA的正常運行,中藥復方可通過干預BGA的上述途徑,從而實現腦腸間的互動,發揮協同促進胃食管蠕動的功能。

1.1 調控神經信號通路 消化道運動受中樞神經、自主神經及肌間神經叢的調控,相較于其他消化道,胃食管的運動更多依賴于自主神經調控,包括起源于腦干、疑核迷走神經背核(DMV)的副交感神經以及脊髓胸腰段的交感神經。它們之間相互協調又相互制約,共同維系著胃食管的運動功能。正常情況下,來自外周的信號刺激通過迷走神經傳入纖維傳至孤束核,中樞神經系統對外周信號進行整合后,將其傳至DMV,DMV傳出纖維將信號傳至食管以及胃食管交界區的肌間神經叢。相關研究[5]表明,將急性食管炎模型大鼠DMV毀損后,大鼠LESP降低,同時伴有酸刺激增加、炎性反應加重等表現。因此,不論是迷走-交感神經之間的制約失衡,亦或是因其失衡引起的過度炎癥反應,均會引起或加重GERD。

中藥復方可通過調節迷走與交感神經之間的平衡,從而改善消化道自主神經功能,緩解臨床癥狀。研究發現,運用溫膽湯聯合針刺督脈背部胸椎棘突下陽性反應點治療NERD患者,患者RR間期指標均明顯升高,提示溫膽湯聯合針刺治療可增加副交感神經張力[6]。旋覆代赭湯合小陷胸湯可顯著增加RE患者交感神經興奮性,降低迷走神經興奮性。中藥復方不僅能調節迷走-交感平衡,還可抑制因其失衡導致的過度炎癥反應[7]。黃棪等[8]研究發現旋覆代赭湯可通過顯著降低RE大鼠食管黏膜組織中白介素(IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎因子水平來治療RE。

1.2 調節腦腸肽分泌 腦腸肽是具有神經遞質傳導和激素調節功能的小分子多肽類物質,是溝通中樞神經系統、腸神經系統和胃腸道效應細胞的橋梁,其可直接作用于胃腸道效應細胞的受體,從而發揮調控LESP、胃動力及胃酸分泌等功能。腦腸肽類激素有興奮性和抑制性之分,各類腦腸肽之間相互制約、相互協調,處于動態平衡狀態。中藥復方既能上調興奮性腦腸肽類激素的表達,又可下調抑制性腦腸肽類激素的水平,使兩者保持動態平衡,從而提高胃食管的興奮性及LESP,促進胃排空。研究顯示,RE模型大鼠胃排空率及小腸推進率的降低可能與血清MTL和GAS含量明顯下降,CCK含量升高有關;桔梗枳殼湯加味可調節上述胃腸激素水平,改善胃食管動力[9]。健脾降逆方可減少RE大鼠血清及食管下段組織中VIP的表達,上調Ghrelin表達[10]。與此同時,臨床研究[11]也證實,清熱降逆湯可上調GAS、MTL的表達,下調VIP的表達。

1.3 提高Cajal間質細胞活性 消化道正常蠕動依賴于胃腸道慢波的傳遞及平滑肌不同節段之間的協調運動來完成。Cajal間質細胞(ICC)是以網狀結構分布在消化道神經末梢與平滑肌之間,具有起搏功能的特殊間質細胞,架起了二者之間溝通的橋梁。ICC可推動慢波的傳播,調節腸神經傳遞至平滑肌的信號轉導,從而使胃腸道平滑肌節律性收縮。ICC起搏功能及胃腸動力需要ICC內Ca2+水平及鈣振蕩(細胞內規律性Ca2+濃度變化)的參與來實現。ICC之間存在低電阻的縫隙連接,可將慢波傳遞給平滑肌,從而觸發動作電位以引起平滑肌Ca2+內流,隨后出現肌肉收縮[12]。因此,縫隙連接越多越緊密,觸發的動作電位也越多,更多Ca2+內流而引起更強的肌肉收縮。食管下段ICCs數量減少及超微結構異常均會引起LESP降低和遠端食管蠕動減弱,進而產生反流。研究發現,RE大鼠食管下段組織ICC數量及胞體突起明顯減少,與周圍細胞之間的連接不緊密,且細胞結構明顯破壞,內質網重度擴張,線粒體大多呈空泡樣改變[13]。

中藥復方可恢復ICC的數量和結構,升高細胞內Ca2+濃度,減少ICC的細胞凋亡,從而提高Cajal間質細胞活性,促進胃食管蠕動。劉琰等[14]研究發現,RE模型大鼠食管下括約肌中ICC及其受體的表達均降低;活血通降方可促進ICC受體與配體的結合,調節食管下括約肌平均肌張力變化率和平均振幅變化率、胃排空率。研究表明[15],六君子湯合旋覆代赭湯可恢復大鼠ICC的數量和結構,增加細胞內Ca2+濃度。此外,半夏瀉心湯可通過抑制ICC細胞凋亡來治療胃腸動力障礙性疾病,其作用機制可能與其調控ICC細胞凋亡相關蛋白的表達等有關[16]。

2 中藥復方降低內臟高敏感

內臟高敏感是指內臟對物理、化學或其他刺激高度敏感,主要表現為痛覺超敏(即生理性刺激也會感到不適或反應強烈)及痛覺過敏(即對病理性刺激閾值降低),是GERD對抑酸劑不敏感的重要原因之一。食管高敏感者臨床上多表現為燒心和胸痛,其發病與外周和中樞敏化密切相關,而各種因素引起的持續炎癥刺激是其敏化的關鍵環節。中藥復方可通過抑制其持續炎癥刺激,下調神經元上的酸敏感受體及內臟感覺興奮性神經遞質的表達水平,從而降低外周和中樞敏化。

2.1 降低外周敏化 外周敏化與各種原因引起的神經源炎癥,瞬時感受器電位香草酸受體-1(TRPV1)、嘌呤能感受器等酸敏感受體信號轉導閾值降低及外周感覺神經末梢SP、CGRP的釋放有關。TRPV1主要表達于外周痛覺神經元上,可被許多物理、化學刺激激活,其表達的升高與神經源炎癥密切相關[17]。肥大細胞(MC)是介導神經源炎癥的重要細胞,PAR-2為MC上的重要受體,胃酸、胃蛋白酶等反流物以及在精神心理應激狀態下釋放的神經肽均可致MCs活化,MCs活化釋放多種生物活性物質,如釋放的神經生長因子(NGF)可與其受體酪氨酸激酶A(TrkA)結合,從而導致炎癥因子的釋放,大量炎癥因子的刺激可降低酸敏感受體或酸敏感性離子通道的信號轉導閾值,并可刺激食管感覺神經纖維末梢釋放SP、CGRP。研究表明[18],GERD大鼠食管黏膜中MCs增殖活化明顯,同時伴有PAR-2、TRPV1等表達上調,健脾清化顆粒可減少MCs、PAR-2、TRPV1等的表達,從而抑制外周神經元的興奮性,改善食管高敏感。此外,疏肝降逆和胃方可降低NGF及其下游SP的表達,減輕NERD患者內臟高敏反應[19]。

2.2 降低中樞敏化 外周傷害性刺激的傳入會激活脊髓背角神經元內的信號級聯反應,促使中樞性內臟感覺興奮性遞質如谷氨酸(Glu)、腦源性神經營養因子等的釋放,從而導致中樞敏化。中樞敏化可使大腦皮層功能易化,減弱中腦核團的興奮性,降低下行的脊髓疼痛反應通路的抑制水平,進而易化外周感覺神經,形成持續高敏感狀態[20]。賈越博等[21]研究顯示,NERD肝郁氣滯證大鼠模型脊髓組織中NGF、TrkA、突觸后致密蛋白95(PSD95)、AMPA谷氨酸受體(GluA1)等表達明顯高于空白組,而疏肝降逆和胃方可通過調節NGF/TrkA通路顯著下調大鼠脊髓組織中NGF、TrkA、PSD95、GluA1蛋白的表達,降低中樞敏化。

3 中藥復方緩解不良情緒

隨著生物-社會-心理醫學模式的不斷發展,精神心理因素在GERD發病過程中所起的作用受到廣泛關注。Meta分析[22]結果顯示,焦慮抑郁在GERD尤其是NERD患者中呈高發趨勢,其可繼發于反流,反過來又可加重反流癥狀及患者對反流的敏感性。焦慮抑郁的發生與突觸間隙中5-HT、去甲腎上腺素(NE)、Glu等神經遞質的失衡密切相關,當神經遞質濃度及傳遞異常時,則會出現焦慮抑郁癥狀。下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)是機體應激反應的主要組成部分,當胃腸道受到不良情緒及應激刺激時,HPA軸激活,釋放多巴胺(DA)、皮質醇等激素,這些激素在胃排空延遲和食管括約肌短暫性松弛等多種胃腸功能障礙以及焦慮、抑郁、疼痛感和免疫反應中起主要作用[23]。

5-HT不僅參與情緒調節,還可促進胃腸蠕動。當機體受到不良情緒反復刺激時,5-HT分泌代謝異常,其與5-HT4受體(5-HT4R)結合減少,食管蠕動及清除能力會減弱。中藥復方能增加5-HT4及其受體的表達,進而促進胃腸蠕動。如旋覆代赭湯可通過增加5-HT4R表達,調節食管平滑肌的收縮[24]。此外,調中化濕湯可通過上調血清MTL、5-HT及DA水平,從而改善患者臨床癥狀,緩解焦慮抑郁等不良情緒,提高生活質量[25]。

4 中藥復方減輕炎癥免疫反應與黏膜損傷

慢性炎癥及氧化應激反應是導致食管黏膜損傷的重要因素,是GERD的重要發病機制之一。相關研究證實,反流物并不直接對食管黏膜造成化學性損傷,其首先會刺激上皮細胞分泌炎癥趨化因子,并誘導T細胞和中性粒細胞在食管黏膜下層浸潤,繼而導致細胞間隙增寬、基底細胞和乳頭增生,最后出現黏膜上皮的損傷[26]。中藥復方可通過調控各種炎癥信號通路及其下游因子的表達,從而減輕炎癥免疫及氧化應激反應,修復黏膜損傷。

4.1 減輕炎癥免疫反應 炎癥反應可通過多條信號通路參與GERD的病程進展,如核因子-κB(NF-κB)是機體炎癥反應的經典信號通路,可被脂多糖(LPS)、細胞因子受體、氧化應激相關因子等激活,從而引起GERD。中藥復方通過調控這些炎癥信號通路或其下游因子的表達,能改善過度炎癥反應所致的黏膜損傷。黃雨晴等[27]研究發現,RE模型大鼠食管黏膜中IL-6、IL-8等炎癥因子的表達均上調,清郁和降湯可通過調控LPS/Toll樣受體4(TLR4)/NF-κB通路,抑制炎癥因子的浸潤與活化。氧化應激是炎癥過程中的伴隨現象,是機體氧化與抗氧化水平失衡的一種狀態。黃芩和陳皮合劑可通過激活有關信號通路,增強機體抗氧化性,調節炎癥因子的表達,進而減輕RE大鼠食管黏膜損傷,促進黏膜愈合[28]。

4.2 修復黏膜損傷 中藥復方不僅能抑制機體過度炎癥及氧化應激反應,還能直接修復其導致的食管黏膜損傷。食管黏膜的損傷與緊密連接蛋白(TJ)的表達失調和分布異常密切相關,TJ是由閉合蛋白(Claudin)、咬合蛋白(Occludin)、胞質緊密黏連蛋白(ZOs)等構成的復雜蛋白質體系,是構成食管黏膜上皮防御屏障重要結構,可防止胃酸等反流物進入細胞內。吳靜等[29]研究顯示,RE模型豚鼠食管組織中Occludin、ZO-1等蛋白表達降低。NF-κB及其下游通路介導的慢性炎癥可引起TJ復合物的解離或缺失,從而導致食管黏膜損傷。此外,疏肝和胃方可上調Claudin1和Claudin4的表達,增強食管上皮細胞間的緊密連接[30]。

5 中藥復方調節腸道菌群

人體腸道內寄居著數量龐大、種類繁多,以細菌為主的微生物,這些微生物之間相互制約、相互依存,共同維持著腸道微生態平衡。若有害菌過度增長,則會導致腸道微生態失衡,進而影響胃腸功能的正常發揮。研究發現,RE患者存在腸道菌群分布不均、多樣性降低、細菌種類減少等腸道菌群紊亂現象,提示GERD與腸道菌群之間存在明顯相關性[31]。清郁和降湯可升高RE大鼠腸道菌群豐度和多樣性,恢復腸道菌群平衡[32]。中藥復方不僅可調節腸道菌群紊亂,還能抑制腸道微生態失衡引起的免疫炎癥反應。當腸道菌群失調,革蘭陰性菌增多,大量內毒素會被釋放到循環中,激活多種炎癥信號通路,從而參與GERD的發生與發展。活血通降方可改善腸道菌群結構,下調革蘭陰性菌、擬桿菌屬等致病菌豐度,上調有益菌豐度,減輕炎癥反應,從而緩解RE大鼠食管黏膜損傷[33]。

6 小 結

腦腸軸是中樞神經系統和消化系統多維聯系的高度互作網絡,涉及神經、內分泌、免疫、微生物等多個層面,各層面都有其獨特的發生發展機制,各個機制之間又有一定的聯系與串擾。例如中樞及迷走神經可通過反饋機制調控腦腸肽的分泌,應激等不良情緒刺激可改變迷走神經的可塑性;迷走神經可通過膽堿能抗炎通路,影響腸道微生物的組成。因此,基于單個機制效應開發的西藥不能解決其復雜性。中藥復方具有多靶點、多通路、多層次的特點和優勢。因此,進一步系統研究中藥復方在BGA中的作用是有必要的,故本文系統總結了中醫藥干預GERD的可能機制。需要指出的是,BGA的發生發展機制及中醫藥干預BGA的作用尚未得到充分探索和闡明。未來研究人員可利用基因組學、蛋白組學、代謝組學等技術進一步揭示BGA從外周到中樞特定環路的串擾機制。