針灸治療抑郁癥作用機制研究進展

馮婿洋,王秋烜,韓景獻,張雪竹

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心,天津 300193;2.天津中醫(yī)藥大學,天津 301617)

抑郁癥是一種常見的精神障礙類疾病,是社會心理疾病中的重要類型,表現為連續(xù)且長期的情緒低落、思維遲緩、食欲減退、耳鳴、幻聽等[1-2],嚴重者自殘自殺。抑郁癥的發(fā)生常與遺傳因素、腦功能核團的結構與功能、腸道微生物、細胞因子、神經免疫等有關[3]。西醫(yī)治療常用選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑與去甲腎上腺素再攝取抑制劑,但往往見效緩慢、不良反應多,因此亟須一種既療效顯著、不良反應少,又無成癮性的治療手段。大量的臨床試驗證明,針灸治療抑郁癥安全有效,能改善患者抑郁不安、悲觀厭世的癥狀,因而逐漸受到更多關注。但目前針灸治療抑郁癥的相關機制尚不明確,本文總結近年來針灸治療抑郁癥的機制研究文獻,具體如下。

1 針刺對神經遞質及其受體的影響

抑郁癥的早期研究主要集中在神經生化方面,神經遞質及其受體的改變是國際上較為認可的發(fā)病機制。相關神經遞質主要由以5-HT、去甲腎上腺素為代表的單胺類神經遞質,以谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)為代表的氨基酸類神經遞質,以及神經肽等組成,它們廣泛存在于神經元或者效應器細胞中,起到傳遞信息的作用。

1.1 單胺類神經遞質及其受體 “單胺類遞質假說”是抑郁癥發(fā)病機制的主要假說之一,該假說認為大腦中單胺類神經遞質水平下降會引發(fā)抑郁癥[4]。使用針刺聯合中藥治療抑郁癥,發(fā)現患者血清5-HT、多巴胺(DA)水平較治療前顯著升高,抑郁癥狀也有明顯改善[5]。石學敏院士對卒中后抑郁患者采用“醒腦開竅針法”進行治療,減輕患者抑郁程度的同時提高了血清單胺類神經遞質含量[6]。使用“通督調神”針法治療抑郁癥大鼠發(fā)現,大鼠海馬組織中單胺類遞質含量升高,神經元結構損害減輕,大鼠抑郁行為得到緩解[7]。LI等[8]在針刺CUMS大鼠上星穴、大陵穴后發(fā)現,血清及海馬體內DA和5-HT水平的下降都得到了改善。以上研究均可說明針刺對單胺類神經遞質的水平具有調節(jié)作用。

此外,抑郁癥的發(fā)病機制與神經遞質受體的功能變化也存在聯系[9],如5-HT1A受體與抑郁和認知行為有關。通過分析皮層、海馬體、丘腦和下丘腦等25個參與調節(jié)5-HT1A受體激活的區(qū)域后發(fā)現,抑郁癥模型大鼠的5-HT1A受體激活程度顯著降低,而針刺可以增強其在大腦的表達,緩解抑郁癥狀,說明針灸治療抑郁癥的作用可能是通過調節(jié)5-HT受體而產生的。

1.2 氨基酸類神經遞質 在“單胺類神經遞質假說”指導用藥下,仍有部分患者療效不佳,隨著單胺類神經遞質水平的上升,其抗抑郁效果出現滯后現象,因此推測還有其他神經遞質機制參與了抑郁癥發(fā)病。研究顯示抑郁癥患者腦影像學存在Glu、GABA水平異常,因此有學者提出,調節(jié)氨基酸類神經遞質含量可能有抗抑郁的作用[10]。

氨基酸類神經遞質包括興奮性神經遞質(如Glu)及抑制性神經遞質(如GABA),二者在中樞神經系統中動態(tài)平衡,在維持神經元正常生理活動中具有重要意義。針刺可通過調控GABA及Glu含量發(fā)揮抗抑郁作用[11]。使用針藥結合治療抑郁癥患兒后,患兒血清中GABA含量升高,抑郁癥狀得到改善[12]。卒中后抑郁大鼠血清中Glu及GABA的含量低于正常值,使用“解郁安神針法”干預后,二者含量顯著升高,行為學也有明顯改善[13]。可見針刺可以通過平衡興奮性與抑制性神經遞質水平,改善抑郁癥狀。

1.3 神經肽Y 神經肽是存在于中樞神經和內分泌系統中由3個或以上的氨基酸組成,并參與信息傳遞的內源性活性物質,也稱為肽類神經調質,如神經肽Y(NPY)。抑郁癥患者的NPY水平相對較低,與癥狀嚴重程度成反比[14]。NPY可通過阻斷去甲腎上腺素和5-HT的再攝取來緩解抑郁[15]。臨床上使用針刺治療腦卒中后抑郁患者,可通過提高NPY水平,緩解其抑郁癥狀[16]。使用針刺聯合經顱磁刺激治療也可明顯升高患者NPY水平,改善其抑郁程度[17]。在注射皮質醇(CORT)制備大鼠模型前對大鼠的內關穴進行針刺,發(fā)現針刺后大鼠NPY表達增加,抑郁和焦慮行為減少[18]。以上提示,針灸對神經肽的影響機制可以作為抑郁癥的靶點進行更深入的研究。

2 針刺對神經內分泌的影響

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(HPA軸) HPA軸是腺體、激素和部分中腦三者相互作用的環(huán)路,能調節(jié)生理活動,且與精神疾病有關。當機體處于應激狀態(tài)時會觸發(fā)HPA軸級聯響應,下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質激素分泌激素(CRH),再刺激垂體中促腎上腺皮質激素(ACTH)的釋放,然后促進腎上腺皮質增生,分泌皮質激素,與下丘腦CRH的釋放呈負反饋調節(jié)。

抑郁癥患者的HPA軸功能亢進,具體表現為HPA軸相關激素CRH、ACTH及CORT含量增加,而過度的HPA反應會發(fā)展成重度抑郁癥,甚至自殺[19]。針刺能夠提高糖皮質激素受體(GR)蛋白活性,修復神經元,但是否因此而促使HPA軸功能恢復正常,有待進一步研究[20]。針刺還能調節(jié)上述三種激素水平,調整HPA軸功能[21]。對抑郁癥大鼠進行“通督調神法”及“疏肝解郁法”針刺后發(fā)現,CRH、ACTH及CORT水平較前明顯降低,大鼠的行為學指標也有所改善。c-jun氨基末端激酶(JNK)是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的主要成分,參與細胞分化、細胞凋亡和機體應激反應過程。JNK信號通路的基因畸變與精神類疾病相關聯,能調控下游有關神經突觸可塑性、神經炎癥、糖皮質激素受體抵抗等有關的信號通路。通過應激手段激活海馬JNK信號通路,相關激素水平升高,HPA軸紊亂,大鼠出現抑郁行為后,針刺內關、三陰交兩穴,發(fā)現阻斷JNK通路加用電針與單純阻斷JNK通路相比,前者激素含量顯著降低,提示針刺可調控JNK信號通路的活性,下調ACTH、CORT和CRH激素水平,恢復HPA軸的穩(wěn)定,從而改善抑郁癥狀。以上結果證明電針對抑郁癥的治療作用可能是通過干預JNK信號通路發(fā)揮調節(jié)HPA軸功能來實現的[22]。由此可見,針刺能通過干預HPA軸的反饋紊亂改善抑郁。

2.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(HPT軸) 當血液中游離的甲狀腺激素(TH)減少時,下丘腦會釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH)來刺激垂體分泌促甲狀腺激素(TSH),進一步刺激甲狀腺產生TH。而當TH分泌達到一定水平時,通過負反饋調節(jié)來抑制TSH和TRH的分泌,以此維持血液中TH水平的相對穩(wěn)定,這一甲狀腺激素分泌環(huán)路稱為HPT軸。有學者提出HPT軸功能減退學說,認為甲狀腺功能低下與抑郁癥的發(fā)生有關[23]。使用麥粒灸對抑郁伴有甲狀腺功能減退的大鼠進行為期4周的干預,結果發(fā)現麥粒灸不僅改善了甲狀腺的功能,還緩解了抑郁行為,推測灸法可以通過改善甲狀腺激素含量,調節(jié)HPT軸功能來抗抑郁[24]。

3 針刺對腦腸軸的影響

腦腸軸是腸道和大腦之間的信號雙向傳導通路。腸道中的微生物可以通過腦腸軸上行通路作用于中樞神經系統,同時大腦中樞也通過下行通路調節(jié)腸道功能。當腸道菌群紊亂時,誘發(fā)機體免疫反應,釋放大量炎性因子,引發(fā)抑郁癥。有研究者基于腦腸軸理論將手太陽小腸經、手陽明大腸經的募穴“關元”與“天樞”作為主穴,曲池、足三里、上巨虛作為配穴,以調理腸道為要,加以百會治療腦部疾病,既呼應了針刺“經脈所過,主治所及”的原則,又符合中醫(yī)“水谷”和“神”相互為用的觀點[25],此種取穴方法頗有成效,可減少抑郁癥復發(fā)。“醒腦調樞”針刺法也與此觀點不謀而合,中醫(yī)認為抑郁癥病機為“腦神失司,樞機不利”,認為腦和腸道存在聯系,針刺通過調理脾胃氣機升降而調節(jié)腸道微生物菌群[26],還可通過腦腸軸的上行、下行通路改善抑郁癥狀[27]。

腦腸肽是在胃腸和大腦中樞神經系統中雙重分布的激素,它既能改善腸胃功能,也參與神經系統對腸胃生理活動的調節(jié),與腦腸軸的功能密切相關。研究提示抑郁大鼠結腸黏膜與下丘腦激素分泌紊亂有關,而針刺可以改善這種失衡,調節(jié)腦腸肽的含量,因此推測針刺治療抑郁癥可能是通過調節(jié)腦腸軸中腦腸肽的作用實現的。因此從調節(jié)腸道微生物菌群入手,維持腦腸軸的平衡,可能是針刺治療抑郁癥的有效靶點。

4 針刺對炎性細胞因子的影響

“抑郁癥的炎性應答系統模型”認為抑郁癥與炎性反應的激活有關,促炎細胞因子作用于中樞神經系統,導致與抑郁癥相關的各種行為、神經內分泌及神經生化改變,從而導致抑郁的發(fā)生。該假說也叫做“抑郁癥的細胞因子假說”,后期大量的研究也逐步證實了這一觀點。

NLRP3炎性小體能調節(jié)促炎癥蛋白酶Caspase-1的活化,促進細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌,產生相應的成熟細胞因子,調節(jié)Caspase-1誘導細胞在炎性和應激的病理條件下死亡,在炎癥方面發(fā)揮重要作用。NLRP3炎性小體在與抑郁癥相關的重要腦區(qū)表達,是抑郁癥的潛在標志物。當機體受到刺激時,NLRP3炎性小體會被激活,進而促進釋放成熟的炎性因子,啟動炎性反應,引起抑郁癥的發(fā)生。針刺可抑制NLRP3小體活化,炎性因子的釋放減少,炎癥反應減輕,抑郁狀態(tài)得到緩解。在慢性應激狀態(tài)下,大鼠白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α水平升高,大鼠出現抑郁癥狀,針刺后上述炎性因子含量降低,抑郁癥狀也得到改善[28]。針刺抑郁癥患者的百會及足三里穴6周后發(fā)現,患者抑郁癥狀減輕,IL-1β、IL-6水平也有所降低[29]。因此推測,針灸治療抑郁癥機制可能與抑制NLRP3炎性小體激活,減少炎性因子釋放有關。

5 針刺對線粒體穩(wěn)態(tài)的影響

線粒體是細胞的能量代謝工廠,為生命活動提供能量。線粒體通過生物發(fā)生和自噬進行連續(xù)裂變和融合,以保持自身穩(wěn)態(tài),包括線粒體吞噬、線粒體氧化應激、線粒體形成等。抑郁癥患者的線粒體形態(tài)和功能發(fā)生改變,導致代謝出現紊亂,氧化應激、炎癥和凋亡增加,神經遞質異常合成和釋放,影響神經信號的傳輸和大腦區(qū)域之間的通信,影響情緒和認知功能[30]。調節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)是預防和治療抑郁癥的關鍵。針刺抑郁癥大鼠上星、風府穴發(fā)現,大鼠在強迫游泳中的不動時間縮短,參與自噬小體構成的LC3蛋白與mRNA表達顯著降低,線粒體標志物TOM20和線粒體氧化磷酸化標志酶COX Ⅳ的表達顯著降低,說明針刺可以通過改善自噬體降解受阻,清除受損的線粒體,保護海馬體,緩解抑郁癥狀。

6 針刺對氧化應激的影響

大腦具有高氧化代謝、低抗氧的特點,對氧化應激損傷十分敏感,而在抑郁癥患者腦內與活性氧相關的酶水平高于正常值,因此氧化應激在抑郁癥的發(fā)生中起到重要作用。核因子E2相關因子2(Nrf2)是一種轉錄因子,血紅素加氧酶1(HO-1)是一種具有抗炎和抗氧化應激作用的酶,激活的Nrf2/HO-1信號通路可有效降低炎性因子以及活性氧(ROS)的水平,對緩解抑郁有良好的效果[31]。針刺抑郁癥大鼠的上星和風府穴,發(fā)現大鼠FST的不動時間減少,ROS和H2O2等氧化應激產物含量顯著降低,Nrf2、HO-1表達提高,且干預組神經細胞數量更多,說明針刺改善大鼠的抑郁樣行為與調節(jié)海馬體的氧化應激有關,針灸通過Nrf2/HO-1信號通路減少氧化應激產物,從而產生抗抑郁作用[32]。

7 其他方面

7.1 針刺對神經周圍網的影響 周圍神經網(PNN)是中樞神經系統細胞外基質中發(fā)現的特殊結構,與中樞神經系統的突觸可塑性密切相關。研究表明,內側前額葉皮層中的PNN可調節(jié)神經可塑性,這表明異常的PNN水平可能與抑郁癥的發(fā)病機制有關。有研究使用電針針刺抑郁模型大鼠百會、印堂穴,結果顯示電針可以逆轉PNNs+細胞密度的下降,增加PNN成分蛋白的表達,緩解抑郁癥狀[33]。

7.2 針刺對細胞焦亡的影響 細胞焦亡是依賴于炎性半胱天冬酶(Caspase)和GSDMs蛋白家族產生的,與炎癥有關的程序性細胞死亡。細胞受到刺激后,炎性小體被激活,導致下游Caspase-1激活釋放IL-1β和IL-18,并促進其成熟,這些炎癥因子釋放后誘發(fā)炎癥,引起抑郁癥。有研究發(fā)現抑郁癥兒童的細胞存在過早衰老、焦亡現象,而抑郁癥小鼠也發(fā)現有星形膠質細胞的焦亡[34]。目前已有研究證明,針灸對細胞焦亡通路的激活以及炎性因子的釋放具有一定的調控作用,提示調節(jié)細胞焦亡相關炎性信號通路可能是針灸治療抑郁癥的重要效應機制。

針刺可通過抑制細胞焦亡信號通路的關鍵蛋白GSDMD調控細胞焦亡。研究發(fā)現[35],抑郁小鼠CA1區(qū)樹突棘密度減少,說明海馬突觸受到可塑性損傷,通過電針干預后,小鼠的抑郁行為得到改善,CA1區(qū)樹突棘密度明顯增加、海馬組織中CASP-1/GSDMD信號通路蛋白相關蛋白表達水平下降、小膠質細胞標志物Iba-1表達顯著減少,提示電針干預可緩解小鼠的抑郁樣行為,其機制可能與電針抑制CASP-1/GSDMD細胞焦亡信號通路及改善突觸可塑性有關。

7.3 針刺對腦源性神經營養(yǎng)因子與海馬星形膠質細胞的影響 最新研究顯示,腦源性神經營養(yǎng)因子(BNDF)水平的下降與抑郁癥狀頻率增加有關,表明BNDF可能也參與了抑郁癥的發(fā)病。針刺后抑郁癥大鼠BNDF含量升高,行為學指標得到改善[36]。海馬星形膠質細胞(As)是神經系統中數量最多的一類細胞,用于維持神經系統內環(huán)境的穩(wěn)定。研究發(fā)現抑郁癥患者的As數量明顯下降,膠質纖維酸性蛋白(GFAP)是As的特征標記物,抑郁癥患者的星形膠質細胞密度和GFAP面積分數均顯著下降[37]。綜上,針灸能抑制BNDF水平下降,降低抑郁癥的發(fā)作頻率,也能改善因抑郁癥導致的As神經元細胞數量下降,緩解抑郁癥狀。

8 小 結

抑郁癥發(fā)病與中樞神經系統中神經遞質及其受體、神經內分泌、腦腸軸、炎性細胞因子的變化等密切相關。心理教育合并西藥治療是目前較為常見的治療手段,但由于抑郁癥發(fā)病機制較為復雜,療效不一,因此尋找更為安全可靠的治療方案是如今面臨的主要問題。針刺對抑郁癥的調節(jié)作用是多系統、多靶點的調控。針灸可通過調節(jié)神經遞質的水平、腦腸軸穩(wěn)態(tài)、炎性反應等途徑緩解抑郁癥狀,也可以從調控線粒體穩(wěn)態(tài)、細胞焦亡、周圍神經網、氧化應激方面發(fā)揮作用。