雙側序貫rTMS聯合米氮平治療首發重度抑郁癥的效果及對5-HT、DA、NE、睡眠質量的影響

黃百花　劉翔　謝根英

【摘要】 目的：研究雙側序貫重復經顱磁刺激（rTMS）聯合米氮平治療首發重度抑郁癥（MDD）的效果及對5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、睡眠質量的影響。方法：選取2022年1月—2023年6月吉安市第三人民醫院診治的120例患者符合首發MDD診斷的臨床患者為研究對象，隨機將其分為三組，各40例，分別為對照一組、對照二組及研究組，三組均予以米氮平治療，對照二組給予左側10 Hz rTMS治療，研究組給予雙側10 Hz +1 Hz 序貫rTMS治療，均持續治療4周。比較三組治療前、治療2、4周后抑郁程度[漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）]、睡眠質量[匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）]、臨床療效及不良反應發生率[不良反應量表（TESS）]，記錄治療前后血清5-HT、DA及NE水平變化。結果：治療2、4周后，三組HAMD-17評分均下降，且研究組的HAMD-17評分均低于對照一組、對照二組，對照二組HAMD-17評分均低于對照一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療2、4周后，三組PSQI評分均下降，且研究組的PSQI評分均低于對照一組、對照二組，對照二組PSQI評分均低于對照一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組的臨床總有效率為90.00%，高于對照二組的72.50%與對照一組的60.00%，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，三組血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究組血清5-HT及DA水平均高于對照一組、對照二組，NE水平低于對照一組、對照二組，對照二組5-HT、NE及DA水平均高于對照一組，NE水平低于對照一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：與單純米氮平治療及藥物聯合單側rTMS治療相比，雙側序貫rTMS聯合藥物治療首發MDD患者效果確切，可有效改善患者睡眠質量及抑郁癥狀，促進神經遞質代謝，安全性好。

【關鍵詞】 雙側序貫rTMS 米氮平 首發重度抑郁癥 神經遞質 睡眠質量

重度抑郁癥（MDD）是由于患者個體內遺傳系統存在異常，或后天環境的巨變所引起的一種情緒性功能障礙，以持久自發性的情緒低落為主的一系列抑郁癥狀[1]。表現為不合群、情緒低落、社交能力障礙、睡眠障礙的精神障礙綜合征[2]。其發病原因和機制十分復雜，目前處于假說階段，免疫研究學說主要集中在免疫細胞和細胞因子研究方面，但大量研究證實其與神經突觸間單胺類神經遞質濃度相對不足有關，涉及5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等[3]。而5-HT和NE是臨床抗抑郁癥藥物的主要成分[4]。目前，臨床上藥物干預仍是改善抑郁癥患者認知癥狀的主要手段，但長期大量使用抗抑郁藥會導致患者產生耐藥性，且停藥后易復發[5]。米氮平是一種中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，可通過促進腎上腺素能和5-HT受體結合，發揮鎮靜和抗抑郁作用，但整體療效仍欠理想[6]。重復經顱磁刺激（rTMS）是一種利用電磁感應原理產生電流刺激大腦的安全、無創傷的方法，能夠探測人腦皮層內回路并調節大腦皮層活動[7]。因此，本研究對雙側序貫rTMS聯合米氮平治療首發MDD療效進行分析，目的在于為MDD患者提供一種具有借鑒意義的臨床治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年6月吉安市第三人民醫院診治的120例MDD患者。納入標準：（1）符合國際疾病分類手冊第10版（ICD-10）重度抑郁發作的診斷標準[8]；（2）年齡20～60歲；（3）首次發病且伴有失眠癥狀；（4）文化程度小學以上，能進行良好交流，準確理解量表內容；（5）漢密爾頓抑郁量表17項版本（HAMD-17）總分>24分[9]。排除標準：（1）對本試驗所用藥物過敏；（2）合并ICD-10診斷的其他精神障礙；（3）合并神經系統疾病和影響認知功能的軀體疾病；（4）有rTMS禁忌證，如帶有起搏器、動脈瘤夾子、顱內植入金屬、人造瓣膜等；（5）長時間大劑量服用苯二氮?類藥物（>5 mg/d的勞拉西泮或等效劑量）。隨機將其分為三組，每組40例，分別為對照一組、對照二組及研究組。患者或者患者家屬知情同意本研究。研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

治療干預由兩名主治及以上職稱的功能科醫生完成。對照一組采取口服米氮平（生產廠家：哈爾濱三聯藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20060702，規格：15 mg）進行抗抑郁治療，初始劑量15 mg/次，1次/d，之后依據患者病情變化酌情增加劑量，最大劑量不超過40 mg/d。對照二組在對照一組的基礎上，第2天開始給予rTMS治療，儀器選擇YD-MT900型磁刺激治療系統（生產廠家：河南優德醫療設備股份有限公司，批準文號：豫械注準20142260086），患者躺于治療床上，使用直徑9 cm的“8”字形線圈，平行于患者頭皮進行磁刺激治療，刺激部位為左側前額葉背外側區（DLPFC），刺激頻率為10 Hz，刺激強度100%運動閾值（單脈沖模式刺激患者大腦皮層10次，以5次以上引起對側拇指外展肌運動誘發電位波幅>50 μV的最小刺激強度作為運動閾值），每個序列30個脈沖，刺激時間3 s，間隔時間15 s，每次治療100個序列共3 000個脈沖，每天1次，5次/周。

研究組在對照一組的基礎上給予rTMS治療，儀器選擇和體位與對照二組一致，先高頻10 Hz刺激左DLPFC，每個序列30個脈沖，刺激時間3 s，間隔時間15 s，每次治療50個序列共1 500個脈沖，再低頻1 Hz刺激右側DLPFC，每個序列30個脈沖，刺激時間30 s，間隔時間1 s，每次治療50個序列共1500個脈沖。治療過程中密切觀察患者情況，若出現頭痛、抽搐等嚴重不良反應，應立即結束治療。

三組均連續治療4周。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）抑郁程度：于治療前、治療2、4周后采用HAMD-17評估患者抑郁程度，總分54分，輕度抑郁7～17分，中度抑郁為18～24分；重度抑郁>24分。（2）睡眠質量：于治療前、治療2、4周后采用匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）評估患者睡眠質量，量表分為入睡時間、睡眠時間、睡眠效率和睡眠障礙等7個指標，各指標分值為0～3分，總分21分，得分越高說明睡眠質量越差[10]。（3）臨床療效：根據HAMD-17評分減分率評估臨床療效。減分率=（治療4周后HAMD-17評分-治療前HAMD-17評分）/治療前HAMD-17評分×100%，顯效為減分率≥70%，癥狀顯著改善；有效為減分率≥30%且<70%，癥狀有所好轉；無效為減分率<30%，癥狀無明顯變化甚至惡化[11]。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。（4）單胺類神經遞質：于治療前、治療后取患者靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，15 min）后獲取血清，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清5-HT、NE及DA水平。（5）不良反應量表（TESS）：于治療期間使用TESS量表評定各種精神藥物引起的不良反應，包括失眠、嗜睡、頭痛等[12]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計軟件對試驗所得數據進行處理，計量資料采用（x±s）表示，多組間進行單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料用率（%）表示，進行字2檢驗。P<0.05記為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較

對照一組男19例，女21例；年齡25～60歲，平均（32.14±4.12）歲；體重指數（BMI）20.29～23.12 kg/m2，平均（22.15±1.78）kg/m2；對照二組男22例，女18例；年齡23～59歲，平均（32.18±4.16）歲；BMI 20.14～23.72 kg/m2，平均（22.94±1.35） kg/m2；研究組男20例，女20例；年齡26～58歲，平均（33.26±4.24）歲；BMI 20.25～23.68 kg/m2，平均（22.87±1.39）kg/m2。三組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組HAMD-17評分比較

治療前，三組HAMD-17評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療2、4周后，三組HAMD-17評分均下降，且研究組的HAMD-17評分均低于對照一組、對照二組，對照二組HAMD-17評分均低于對照一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組PSQI評分比較

治療前，三組PSQI評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療2、4周后，三組PSQI評分均下降，且研究組的PSQI評分均低于對照一組、對照二組，對照二組PSQI評分均低于對照一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 三組臨床療效比較

研究組的臨床總有效率為90.00%，高于對照二組的72.50%與對照一組的60.00%，差異有統計學意義（字2=9.600，P=0.008）；對照一組與對照二組兩組間臨床總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 三組血清5-HT、NE及DA水平比較

治療前，三組血清5-HT、NE及DA水平，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，三組血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究組血清5-HT、DA水平均高于對照一組、對照二組，NE水平低于對照一組、對照二組，對照二組5-HT、DA水平均高于對照一組，NE水平低于對照一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 三組不良反應發生情況比較

治療期間，三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=2.222，P=0.329），見表5。

rTMS是一種非侵入式刺激技術，是通過電磁轉換將電流轉化為磁信號穿過顱骨，再轉化為電流信號對大腦皮質組織進行刺激，調節大腦可塑性、修復神經損傷[13-14]。本研究對比不同rTMS治療方案用于首發MDD患者的臨床效果，發現治療2、4周后，三組患者的HAMD-17評分和PSQI評分均下降，且研究組的PSQI評分均低于對照一組、對照二組，對照二組PSQI評分均低于對照一組，差異均有統計學意義（P<0.05），表明雙側序貫rTMS聯合米氮平治療可減輕患者抑郁程度和提高睡眠質量。分析原因為高頻刺激左側DLPFC促進對局部神經元沖動的傳遞完整性，增加大腦皮質的興奮性和血流量，從而提高MDD患者睡眠質量；低頻刺激右側DLPFC增加功能網絡連接的特異性，促進大腦功能恢復進而改善MDD患者的抑郁程度[15-16]。本研究結果顯示研究組的臨床總有效率為90.00%，高于對照二組的72.50%與對照一組的60.00%，治療后，三組血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究組血清5-HT、NE及DA水平均高于對照一組、對照二組，對照二組5-HT、NE及DA水平均高于對照一組，差異均有統計學意義（P<0.05），表明雙側序貫rTMS聯合米氮平有較好的治療效果，促進5-HT、NE及DA的分泌。原因在于雙側序貫rTMS為電刺激治療方式，通過改變磁場產生的感應電流，刺激左右兩側DLPFC區域，調節腦神經活動作用，影響5-HT、NE及DA等神經遞質的傳遞，從而提高臨床療效[17-18]。同時，既往報道指出雙側序貫rTMS能夠改善突觸或者神經跳躍式傳導的作用，可提高神經傳遞的速度和頻率，降低突觸前膜對于5-HT、NE及DA的再攝取，提高突觸間隙成分中相關神經遞質的濃度，促進興奮神經細胞、腦組織血液循環，增加腦源性營養因子水平，促使在中樞神經系統中的表達，從而改善抑郁癥狀[19-21]。治療期間，三組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），表明雙側序貫rTMS聯合米氮平治療首發MDD安全性高。

綜上所述，雙側序貫rTMS聯合米氮平治療首發MDD患者療效確切，可促進5-HT、NE及DA的分泌，降低抑郁程度，提高睡眠質量，并且安全性良好。

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