突發性耳聾伴偏頭痛患者多層腦網絡異常與情緒障礙的關系研究

苗修前，徐進敬，李彪，馮源，陳宇辰，殷信道

作者單位 1.南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）醫學影像科，南京 210006；2.南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）耳鼻喉科，南京 210006

0 引言

突發性耳聾與偏頭痛關系密切[1]。流行病學證據表明，偏頭痛是突發感音神經性耳聾（sudden sensorineural hearing loss, SSNHL）的獨立風險因素（風險比為1.92）[2]，且偏頭痛患者更易出現SSNHL（發生率約35%～80%）[3]。另外，SSNHL 常伴隨偏頭痛癥狀，早期預防或治療偏頭痛可有效改善聽力預后[4]。SSNH 伴偏頭痛被認為是由多個大腦網絡共同作用并引起情緒障礙[5]，如焦慮和抑郁，但是大腦網絡以怎樣的模式影響情緒障礙亟待進一步明確。

現有MRI 研究多依賴于空間和時間平穩理論，關注慢性偏頭痛患者的皮層、皮質下改變及其與認知障礙的關系[6-7]，忽略了大腦隨時間波動的真實性及SSNHL 伴偏頭痛患者的情緒障礙，未能揭示SSNHL 伴偏頭痛引起情緒障礙的神經病理學機制。大腦動力學指在大的時空內功能MRI 連接模式/網絡不斷重新發生的過程，這些大規模網絡之間的轉換可能反映了大腦不同活動狀態間的轉換[8]。與靜態連接相比，動態連接可以捕捉大腦的自然真相，其中多層網絡模型被用于追蹤神經精神疾病腦節點時空連接模式之間的異常網絡切換[9-10]。CHEN 等[11]使用獨立成分分析（independent component analysis,ICA）來識別前庭性偏頭痛患者的異常動態功能連接，LAN 等[12]使用ICA 證實了耳鳴伴偏頭痛患者的小腦-大腦連接的短暫病理狀態。但目前很少有研究關注SSNH 伴偏頭痛及其在全腦區域相互作用中的時間變化。

因此，本研究旨在基于大腦動力學工具挖掘SSNHL 伴偏頭痛患者的異常時變連接模式（即多層網絡變化），從而闡明SSNHL 伴偏頭痛和情緒障礙之間的潛在機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，該研究方案經南京市第一醫院倫理委員會批準通過（批準文號：KY20200405），所有受試者均簽署知情同意書。

本研究采用前瞻性研究方法，從南京市第一醫院和體檢中心共招募41 名SSNHL 伴偏頭痛患者和47 名年齡、性別及受教育年限匹配良好的健康對照，每位受試者均為右利手，均接受聽力學、神經學及影像學檢查。本研究由2 名5 年以上工作經驗的神經內科主治醫生根據國際頭痛疾病分類第三版（International Classification Headache Disorders-3,ICHD-3）診斷SSNHL 和偏頭痛情況并進行多維度神經量表評估，包括簡易精神狀態量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）、焦慮自評量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）、漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）、符號數字模擬試驗（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）和聽覺語言學習測試（Auditory Verbal Learning Test, AVLT），最終結果取其平均數。并由1名10年以上工作經驗的耳鼻喉科副主任醫師通過純音側聽方法檢測受試者的聽力，其中SSNHL定義為在三個連續頻率（包括0.25、0.5、1、2、4和8 kHz） 聽覺閾值大于25 dB。SSNHL伴偏頭痛組入組標準：（1）偏頭痛和SSNHL共存；（2）年齡18～65 周歲；（3）受教育年限＞6 年。排除標準：（1）個體可能患有偏頭痛、梅尼埃病、傳導性耳聾、帕金森病、阿爾茨海默病以及心腦血管等其他全身性疾?。唬?）有腦損傷史、藥物濫用史、吸煙或酗酒史；（3）有MRI掃描禁忌證。健康對照組的入組標準：（1）年齡18～65 周歲；（2）受教育年限＞6 年；（3）各頻率的聽覺閾值均小于25 dB。排除標準：（1）個體可能患有帕金森病、阿爾茨海默病及心腦血管等其他全身性疾??；（2）有腦損傷史、藥物濫用史、吸煙或酗酒史；（3）有MRI掃描禁忌證。

1.2 掃描參數

成像設備采用南京市第一醫院醫學影像科的飛利浦3.0 T Ingenia MRI 掃描儀，配備有頭部標準8 通道線圈。掃描進行前告知被試保持平靜，不進行任何思考，全程閉眼，并保持清醒未眠狀態。同時給予耳塞及耳機降低掃描儀噪音對受試者的影響，并用泡沫墊固定受試者頭部以盡量減少頭動。所有被試均先進行結構像掃描，由2 名5 年以上工作經驗的影像科主治醫師排除受試者顱內器質性病變，排除診斷意見不一致的被試。3D-T1 結構像成像序列及參數：選用高分辨率三維加速場回波序列，TR 5000 ms，TE 2.98 ms，FA 90°，FOV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，層數176；靜息態fMRI 序列及參數：選用梯度回波平面成像序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，層厚4 mm，層數36，時間點230個。

1.3 數據處理

1.3.1 數據預處理

本研究使用基于MATLAB 2018b（The Math Works, Inc.Natick, Massach usetts, USA）平臺的圖論網絡分析軟件（graph theoretical network analysis，GRETNA2.0.0A，https://www.nitrc.org/projects/gretna/）對fMRI 數據進行預處理。預處理步驟如下：（1）數據格式轉化，將原始DICOM圖像轉換成NIFTI格式；（2）時間校正，去除前10個時間點以排除受試者適應掃描環境及機器未進入穩定狀態的影響；（3）頭動校正，剔除頭部旋轉角度大于2.0°或頭部移動大于2.0 mm 的MRI 數據；（4）空間標準化；（5）平滑，以半峰全寬（full width at half maximum, FWHM）為6 mm的平滑核進行空間平滑。

1.3.2 多層網絡分析

本研究采用滑動窗口法來計算各組動態功能的連接性，其中窗口長度設置為20 TR，步長設置為1 TR[13]。根據自動解剖標記圖譜將大腦細分為90 個感興趣區（region of interest, ROI），并提取每個感興趣區的平均信號。最后得到每個受試的動態網絡矩陣。采用迭代有序Louvain 算法對于動態網絡進行追蹤分析（設置參數gamma=1，omega=0.75），并得到模塊化系數Q 和節點網絡轉換率兩個指標[14]。模塊化指通過迭代算法在大腦網絡中尋找最優集群的數量。與隨機分布的連接相比，模塊化的多層網絡內節點連接更強。模塊化系數Q 是指大腦網絡分化到不同模塊的程度，范圍從0（低網絡隔離）到1（高網絡隔離）。節點網絡轉換率是指根據每個窗口中90 個節點的動態模塊化信息計算節點切換到不同網絡的時間窗口百分比。

1.4 統計分析

采用SPSS 25.0 軟件進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗。對兩組受試者的年齡、受教育年限、神經量表評分行雙樣本t 檢驗，對性別行χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。對兩組節點網絡轉換率和模塊系數Q 進行雙樣本t檢驗，錯誤發現率（false discovery rate, FDR）校正，以P＜0.05 為差異有統計學意義。另外，采用Pearson 相關分析研究多層網絡指標與臨床特征之間的相關性（包括病程、神經量表得分等），以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者基線資料

兩組被試的臨床資料、聽力測試結果和神經量表得分見表1。受試者間的年齡、性別、受教育年限沒有顯著差異。SSNHL 伴偏頭痛患者組左耳、右耳的平均聽閾明顯高于健康對照組。在神經量表評估方面，兩組間MMSE、SDMT 和AVLT 評分差異無統計學意義，提示兩組受試者均沒有認知障礙。但與健康對照組相比，患者組的SAS 和HAMD 評分明顯較高，提示SSNHL 伴偏頭痛患者存在焦慮、抑郁情緒障礙。

表1 SSNHL伴偏頭痛患者組與健康對照組的基線資料Tab.1 Baseline data of SSNHL patients with migraine and healthy controls

2.2 多層網絡分析結果

結構像掃描顯示所有被試均無器質性病變，可進行后續分析。SSNHL伴偏頭痛患者和健康對照組間整體模塊化系數Q 差異無統計學意義（P＞0.05）。與健康對照組相比，SSNHL 伴偏頭痛患者的右側中央溝蓋、中扣帶回和左側楔葉、左側枕下回的網絡轉換率顯著減低（FDR校正，P＜0.05，圖1）。

圖1 突發感音神經性耳聾（SSNHL）伴偏頭痛患者（紅色）與健康對照組（藍色）網絡轉換率的差異腦區。Fig.1 Changes of switching rates in sudden sensorineural hearing loss(SSNHL) patients with migraine compared with healthy controls.

2.3 相關性分析結果

Pearson 相關分析顯示SSNHL 伴偏頭痛組右側中扣帶回的網絡轉換率與SAS 評分呈負相關（r=-0.41，P=0.008，圖2），其余差異腦區與病程、聽力情況及臨床量表評分均未見明顯相關性（P＞0.05）。

圖2 突發感音神經性耳聾（SSNHL）伴偏頭痛患者右側中扣帶回的網絡轉換率與焦慮自評量表（SAS）評分呈負相關。Fig.2 The switching rates of right medial cingulate gyrus in sudden sensorineural hearing loss (SSNHL) patients with migraine were negatively correlated with Self-Rating Anxiety Scale (SAS) scores.

3 討論

本研究采用多層腦網絡分析的方法來探討SSNHL伴偏頭痛患者的腦網絡變化及其誘發情緒障礙的神經機制，結果顯示，SSNHL伴偏頭痛對全腦的整體模塊化系數沒有顯著影響，但右側中央溝蓋、中扣帶回和左側楔葉、左側枕下回的節點網絡切換率顯著降低，且右側中扣帶回的網絡切換率與抑郁相關。

中央溝蓋位于中央前后回之間，位于羅蘭多中央溝的兩側，由中央前、后回下部的連接組成[15]。中央溝蓋與海馬旁回、梭狀回和杏仁核形成復雜的連接模式，被認為在感覺-聽覺整合中發揮重要作用，因此不難理解SSNHL 伴偏頭痛患者中央溝蓋的功能障礙[16]。既往研究顯示，耳聾患者中央溝蓋的度中心性和功能連通性發生變化[17]，無聽力損失的耳鳴患者灰質體積減小[18]。中央溝蓋與前島葉、杏仁核存在雙向纖維連接，前島葉負責整合來自化學感受器的信息，杏仁核參與厭惡反應和化學記憶，從而觸發情緒效應[19]。因此，中央溝蓋的功能障礙可導致患者的情緒，如抑郁[20]。綜上，筆者推測耳聾患者由于聽覺系統的異常，不能整合聽覺信息，導致中央溝蓋的異常連接，引起情緒障礙，與本研究結果存在一致性。

本研究還發現中扣帶回的網絡轉換率降低。在解剖學上，中扣帶回與前額葉、前中央回、頂葉皮層和背側紋狀體存在結構連接[21]。在功能上，中扣帶回主要負責調節情緒和運動行為[22]。中扣帶回接收并整合來自杏仁核、脊髓丘腦系統、紋狀體等區域的信息，并將編碼信息投射到執行運動的大腦區域，如皮質脊髓、前額葉皮層、下頂葉和后島葉[23]。因此，機體可以對外界刺激或情緒變化做出適當的行動或情緒表達。已有研究證實偏頭痛和老年性耳聾患者的扣帶回的功能連通性異常[17,24]，這與我們的試驗結果是一致的。中扣帶皮層的網絡轉換率降低，導致其無法與大腦的其他核團塊形成正常的功能連接，從而導致情緒功能異常[25]。因此，我們推測SSNHL 伴偏頭痛患者的情緒障礙與中扣帶皮層功能異常有關。此外，中扣帶回在疼痛效應的加工過程中也起著重要的作用，其是情緒信息與負責目標導向行為的運動網絡相連接的樞紐。基于上述理論基礎，一些學者認為，認知控制和疼痛效應都依賴于中扣帶回的功能。研究表明在執行完高強度的任務后，受試者對疼痛的耐受性下降[26]。因此，我們認為偏頭痛患者可能由于疼痛刺激導致中扣帶回功能資源有限，難以執行認知及情感任務，從而導致患者的情緒障礙。結合本研究，SSNHL 伴偏頭痛患者合并有聽力下降及偏頭痛癥狀，且中扣帶回的網絡轉換率與SAS 評分呈負相關，提示中扣帶回在耳科偏頭痛情緒障礙中的重要作用。

本研究中楔葉和枕下回，即枕葉的網絡切換率降低，可能是跨模態可塑性的結果。楔葉和枕下回是枕葉的重要組成部分[27]。楔葉除了接收來自同側視網膜的視覺信號，與視覺信號處理有關，還與認知執行功能有關[28]。研究表明，帕金森病患者的楔葉代謝水平與言語記憶功能直接相關[29]。單側感音神經性聽力損失患者雙側枕下回低頻振幅減低，偏頭痛患者枕下回的局部一致性也降低[30-31]。枕下回作為枕葉和頂葉之間信息傳遞的核心節點，對全腦功能整合具有重要影響[32]。QIAO 等[33]發現，單側聽力損失患者的視覺皮層的激活減少，聽覺系統通過剝奪視覺系統的資源來補償聽力功能受損，這是一種補償機制。大量的研究已證實偏頭痛患者的視覺中心的功能改變，這可能與枕葉皮質擴散受抑制有關[34-35]。枕葉的神經通路主要包括背側通路和腹側通路，背側和腹側通路相互連接，共同執行復雜的行為任務[36]。背側通路從大腦的背側通過頂葉額葉和與視覺空間協調對象，而腹側通路從枕葉到額葉通過顳葉和相關的識別對象。枕葉不僅在整合視覺、聽覺和其他感覺系統收集的信息方面發揮著重要作用，而且還將視覺信息與大腦對語言和其他執行功能系統的處理聯系起來[37]。因此，枕葉轉換率的降低可能導致感覺系統無法向額葉和其他執行系統做出適當的反應。

本研究存在一定的局限性。第一，我們的研究對象是SSNHL 伴偏頭痛的患者，混雜因素較多，例如患者的發病時間、發病持續時間、發病階段（偏頭痛發作期/間歇性發作期）及藥物治療的干預等。后續將盡量控制混雜因素。第二，本研究樣本量較少，未能對疾病的嚴重程度進行亞組分析。第三，本研究尚未解析多層腦網絡的變化是SSNHL 和偏頭痛的聯合作用還是各因素單獨作用，未來將通過增加分組進行闡釋。第四，本項目是一個SSNHL 伴偏頭痛的橫斷面研究，無法追蹤疾病的發生發展過程，后續將進行縱向隨訪，使試驗結果更加全面。

4 結論

綜上所述，本研究發現多層網絡分析在腦功能的動態網絡分析方法中具有較大優勢。SSNHL伴偏頭痛患者的中央溝蓋、中扣帶皮層、楔葉和枕下回的網絡切換率改變，提示SSNHL 伴偏頭痛患者多層腦網絡的功能受損，網絡特性出現轉變，可能與其誘發的情緒障礙具有一定相關性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：徐進敬設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了南京醫科大學科技發展基金一般項目的資助；苗修前起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的文獻/數據；李彪、馮源、陳宇辰、殷信道獲取、分析或解釋本研究的文獻/數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。