增強T2 FLAIR序列在顱內腫瘤影像診斷中的研究進展

梁泓中，郭睿，肖運平,4*

作者單位 1.廣西中醫藥大學研究生院，南寧 530200；2.廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院放射科，柳州 545006；3.柳州市分子影像重點實驗室，柳州 545006；4.廣西臨床疾病生物技術研究重點實驗室，柳州 545006

0 引言

在顱內腫瘤診療過程中，對比增強MRI掃描是常用的影像學評估手段[1]。臨床上顱腦MRI 增強首選T1WI 序列，通過給予含釓對比劑（gadolinium-based contrast agent, GBCA），GBCA 與局部組織中的氫質子發生磁性相互作用，主要引起T1值縮短，與周圍組織的信號強度（signal intensity, SI）形成對比[2]。液體衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR）能有效抑制腦脊液信號和背景腦組織信號，從而凸顯異常長T2信號灶。FLAIR因反轉時間較長而具有一定的T1 效應，在注射GBCA 后病灶在T2 FLAIR 上也可出現強化。增強T2 FLAIR 能顯示在增強T1WI圖像上被腦表面血管信號遮掩的強化，所以以往大部分研究者的關注點集中于腦膜病變和腦轉移病變[3-4]。近年來不斷有研究報道增強T2 FLAIR在血腦屏障[5-6]、血軟腦膜屏障[7]、血腦脊液屏障[8]、血眼屏障[9]、血迷路屏障[10]及淋巴系統[11]損傷相關疾病的檢出、鑒別診斷方面具有一定優勢。但目前增強T2 FLAIR 尚未廣泛應用于臨床[12]，原因包括：（1）增強T2 FLAIR 適用的疾病譜尚未完全闡明；（2）增強T2 FLAIR 的規范掃描參數尚未確定；（3）增加MRI檢查時間等。本文針對增強T2 FLAIR 序列的技術特點、正常影像表現以及在顱內腫瘤影像診斷中的應用現狀、最新進展進行綜述，為增強T2 FLAIR 技術規范及顱內腫瘤的MRI檢查序列選擇、鑒別診斷、影像組學研究等提供參考。

1 增強T2 FLAIR序列的技術特點

增強T2 FLAIR 序列是指在注射GBCA 后進行T2 FLAIR 掃描的序列設計。GBCA 可同時縮短T1、T2 弛豫時間，但縮短T1 弛豫時間是縮短T2 弛豫時間的10 倍左右，而且縮短T2 弛豫時間表現為信號減低，所以一般不做顱腦增強后T2WI 和質子加權成像[13]。T2 FLAIR 序列是以T2 權重為主的反轉恢復序列，180°翻轉角的射頻脈沖即反轉脈沖激勵后，所有組織的磁化矢量反轉至-Z軸方向；反轉脈沖關閉后，磁化矢量開始進行弛豫恢復。但反轉恢復時間（time of inversion, TI）不足以讓所有組織完成縱向弛豫，從而有一定的縱向弛豫對比[14]。因此，GBCA 引起T1 弛豫時間縮短在T2 FLAIR 圖像上也可表現為高信號。

體外研究[12]記錄了不同濃度GBCA 下FLAIR 圖像的SI，根據SI≈exp（-TE/T2）[1-2exp（-TI/T1）]可知，FLAIR 圖像SI 取決于T1 值和T2 值。當GBCA 在一定濃度范圍內時，FLAIR 圖像SI 隨GBCA 濃度升高而增加；當GBCA 大于一定濃度后，GBCA 的T1 效應已經飽和，由于T2 縮短效應開始呈現信號減低。還有體模研究[15]發現FLAIR 序列圖像SI 達到峰值所需GBCA 濃度低于T1WI 序列圖像，即增強T2 FLAIR 對低劑量GBCA 較敏感。而且在試管中釓雙胺在T2 FLAIR 序列圖像上的SI 峰值高于在T1WI序列圖像上的SI 峰值，因此較低劑量GBCA 增強T2 FLAIR 具有在體內達到常規劑量GBCA 增強T1WI 的強化效果的潛能，有望為顱內腫瘤評估GBCA 減量提供成像方案，減少大劑量或多次使用GBCA 進行增強掃描帶來的腎臟纖維化、腦內釓沉積的風險[16-17]。

增強T2 FLAIR在顱內的實際強化效果與GBCA濃度、GBCA弛豫率、延遲掃描時間都密切相關。顱內病灶強化需要兩個先決條件：（1）缺乏中樞神經系統屏障、中樞神經系統屏障不完善、中樞神經系統屏障破壞或化學介質介導的血管通透性增加；（2）GBCA滲漏到鄰近組織結構[18]。GBCA 從血管滲入細胞外間隙是一個動態過程，在注射GBCA 后早期進行T2 FLAIR掃描時，GBCA 可能濃聚于血管血池內，增強T1WI強化部分可能在增強T2 FLAIR 圖像上被遺漏；對于中樞神經系統屏障破壞情況不均勻、血管通透性不一致的病灶，延遲成像有助于顯示GBCA 緩慢到達的病灶結構，延遲時間伴隨著GBCA 濃度降低，可能恰好是增強T2 FLAIR 強化效果最佳的時機。JIN等[19]發現轉移瘤在半劑量GBCA 注射后不同T2 FLAIR 延遲掃描時間強化效果不一樣，3～5分鐘后延遲掃描比早期掃描成像顯示更好的腫瘤與正常白質的對比。進一步研究[20]發現，腦轉移瘤的增強T2 FLAIR 強化程度與速率常數呈負相關，血管通透性可能是增強T2 FLAIR 與增強T1WI 強化程度不一致的原因。在腦膠質瘤[15]、腦轉移瘤[21]、腦膜瘤[22]的研究中顯示，在半劑量注射條件下，延遲增強T2 FLAIR上瘤灶的強化效果與在常規劑量增強T1WI 上的相當。但是延遲增強掃描可能會給繁忙的臨床工作增加壓力。有臨床試驗[23]表明，常規劑量GBCA 注射5 分鐘后T2 FLAIR 掃描可以達到增強T1WI 的強化效果，意味著可以在常規增強T1WI 掃描后再掃描T2 FLAIR 序列，而不需增加GBCA 劑量。與2D FLAIR 序列相比，3D FLAIR 序列可以重建更薄的層面，而且幾乎沒有腦脊液搏動偽影[24]。雖然目前還沒有研究對比增強后3D FLAIR 與2D FLAIR 對低濃度GBCA 敏感性的差異，但已有研究[25-26]表明增強3D FLAIR 序列在病變與正常組織對比度上優于增強T1WI序列。

既往研究除了在GBCA劑量、2D與3D成像方面進行比較，還在加快掃描時間、優化掃描參數方面進行了技術探索[12]。2D FLAIR采用單次回波平面成像可以減少掃描時間，但受限于圖像質量。3D FLAIR利用可變翻轉角度的快速自旋回波技術延長回波序列。并行成像技術也可提速，但需要引入受控混疊技術來減少產生混疊偽影的風險。壓縮傳感與并行成像在減少3D FLAIR 掃描時間方面具有協同作用。在典型的反轉恢復到3D 快速自旋回波成像技術之前實施T2 選擇性脈沖可以減少不需要的T1 加權和TR，從而縮短3D FLAIR的總采集時間。減少原始數據樣本的數量和k 空間數據的二次采樣可能減少掃描時間，由于產生的圖像次優，尚未在常規臨床實踐中進行。深度學習技術有望在數據稀疏的情況下改善圖像質量[27]。還有研究[28]表示深度學習技術可以根據增強前的2D T2 FLAIR 圖像生成增強3D T2 FLAIR圖像。由于腦脊液的T2弛豫時間遠大于腦組織的T2弛豫時間，選擇較長的TE可以顯著減低腦組織信號，有助于檢測腦脊液中細微釓滲漏[29]。總之，既往研究已做出了很多努力來優化FLAIR 序列，但是優化的同時也產生了新的變體，導致各種增強T2 FLAIR 研究的結果難以進行比較，難以統一增強T2 FLAIR的規范掃描參數和成像方案。

2 增強T2 FLAIR序列的正常影像表現

了解增強T2 FLAIR 序列中的顱內正常強化結構，可以為異常強化征象判讀提供參考。部分人腦室周圍器官存在由有孔內皮細胞組成的豐富毛細血管網，缺乏血腦屏障。因此，在增強T2 FLAIR 圖像上，可以觀察到正中隆起、脈絡叢、垂體柄、漏斗隱窩、垂體后葉及松果體等結構強化[30-31]。在增強T2 FLAIR 圖像上，皮層血管、靜脈竇及靜脈竇壁、硬腦膜少見強化，其中硬腦膜強化多發生在顳葉島蓋處且多為雙側，靜脈竇強化多發生在海綿竇。第四腦室外側隱窩靜脈常左右對稱強化。通常在增強T2 FLAIR 中強化的正常結構在增強T1WI上也有強化，但強化程度不及常規增強T1WI。此外，有研究[32]借助增強T2 FLAIR 延遲掃描來觀察假定的腦膜淋巴管結構中的淋巴清除途徑。

3 增強T2 FLAIR 序列在顱內腫瘤影像診斷中的應用

3.1 腦及腦膜轉移瘤

腦轉移瘤是最常見的顱內腫瘤類型，以肺腺癌、乳腺癌等繼發多見，好發于分支血管較窄的大腦皮髓交接區。原發腫瘤類型、轉移灶的檢出在腦轉移瘤診療過程中至關重要，而MRI 增強掃描是臨床發現和診斷腦轉移瘤最常用的手段。目前腦轉移瘤是增強T2 FLAIR 應用最多的顱內腫瘤，腦轉移瘤臨床試驗標準化腦腫瘤成像方案的共識建議已認可增強T2 FLAIR序列在軟腦膜轉移瘤和一些腦實質轉移瘤顯示上的優勢[33]。既往研究[13,25,34]表明與單獨使用增強T1WI 相比，加入增強T2 FLAIR 可以提高腦轉移瘤檢出率，而且對于靠近皮質的表淺病灶或微小病灶，增強T2 FLAIR 的瘤灶檢出能力超過常規增強T1WI。也有研究[35]結果顯示增強T2 FLAIR 與增強T1WI的轉移灶檢出數目相同，雖然在增強T2 FLAIR圖像上病灶與背景的信號比率更高，但是可能受場強、T1 序列選擇影響，在增強T1WI 圖像上病灶強化更明顯。JIN 等[19]發現轉移瘤在半劑量增強T2 FLAIR 上的強化顯示效果與強化灶的大小、形態有關，對于直徑＜5 mm 的病灶或者直徑＞5 mm 的環形強化灶，增強T2 FLAIR 上的強化效果優于增強3D T1WI。

腦轉移瘤在FLAIR 序列上常可見大范圍瘤周水腫高信號，可能會遺漏被水腫信號遮掩的瘤灶，影響在增強T2 FLAIR 上強化腫瘤邊界的判定。減影技術可以使腫瘤在增強T2 FLAIR 上的強化顯示更清晰，可以縮短病灶發現時間[36]。借助增強T2 FLAIR聯合減影技術還可以看到高級別膠質瘤瘤周水腫區強化例數較單發轉移瘤多，有研究[37]認為高級別膠質瘤瘤周水腫除了血管源性水腫所致，還與腫瘤細胞浸潤有關，而轉移瘤的瘤周水腫區無腫瘤細胞浸潤。因此在高級別膠質瘤瘤周可以看到增強T2 FLAIR強化，而少數單發轉移瘤可以因為血腦屏障破壞，GBCA 滲入而在水腫區出現強化。還有研究[38]認為在鑒別高級別膠質瘤和腦轉移瘤時，以增強T2 FLAIR序列作為參照測量瘤周水腫區的ADC值及相對ADC值可以提高鑒別效率。

盡管加掃增強T2 FLAIR 序列可以提高轉移瘤灶檢出率和鑒別診斷效能，但轉移瘤灶在增強T2 FLAIR 上的強化效果還受到瘤灶大小、位置、瘤周水腫、GBCA 用量、設備條件、技術參數等影響，在臨床應用中增強T2 FLAIR 還是需要結合常規增強T1WI序列和減影技術進行綜合分析。

3.2 彌漫性膠質瘤

彌漫性膠質瘤是最常見的原發性顱內腫瘤，在我國的5 年病死率僅次于胰腺癌和肺癌[39]。細胞異型性明顯、細胞增生率高、壞死和微血管增生是彌漫性膠質瘤的組織學上的高級別特征，因腫瘤快速增殖形成的缺氧腫瘤環境可導致血管內皮生長因子升高，血管內皮生長因子和壞死相關炎癥產生的化學介質可以提高血管通透性，在增強T1WI上表現為不同程度強化；幼稚的腫瘤新生血管基底膜不完整，GBCA 外滲在增強T1WI 上可表現為“磨玻璃樣”中度強化[18]。腫瘤內不同血管通透性微區并存可能導致空間上GBCA 濃度不同，增強T2 FLAIR 在低濃度GBCA 微區的強化顯示比增強T1WI 更明顯，導致增強T2 FLAIR 圖像上囊變壞死腔較增強T1WI 顯示較小、繼而彌漫性膠質瘤在增強T2 FLAIR 上的強化邊緣厚度比在增強T1WI 上要大[40-41]。膠質瘤軟腦膜轉移在成人膠質瘤患者中的發生率高達16.2%，然而膠質瘤侵犯軟腦膜是臨床影像診斷工作中容易忽視的問題[7]。增強T2 FLAIR 對于軟腦膜強化灶的顯示比增強T1WI 更清楚，可以更加客觀地評估患者的病情。

2021 年發布的第5 版世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類[42]強調整合組織學特征和分子特征進行診斷，目前彌漫性膠質瘤的確診需要通過手術切除或者活檢來獲取標本，因此有研究嘗試用影像學方法無創預測彌漫性膠質瘤的分子病理結果。一項異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）基因突變狀態預測研究[41]表明基于增強T1WI 的強化特征視覺評分預測效能比基于增強T2 FLAIR 的高，然而基于增強T2 FLAIR 的影像組學預測模型的效能比基于增強T1WI 的影像組學預測模型更高。劉書涵等[43]從成人彌漫性低級別膠質瘤的增強T2 FLAIR圖像中提取了851 個影像組學特征，分別構建支持向量機（support vector machines, SVM）、隨機森林（random forest, RF）、極致梯度提升（eXtreme gradient boosting, XGBoost）、輕量級梯度提升機（light gradient boosting machine, LightGBM）及邏輯回歸（logistic regression, LR）模型，篩選出12 個與1 號染色體短臂及19 號染色體長臂（1p/19q）狀態顯著相關的特征，RF 模型準確率在驗證集中高達88.24%。在一項針對成人及青少年顱內彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27M 突變研究[44]中，對于增強T1WI強化表現不明顯的病例，增強T2 FLAIR 強化呈現更為明顯，有助于該類型腫瘤的鑒別診斷。有研究者[7,45]表示增強T2 FLAIR 上觀察到的膠質瘤軟腦膜轉移復發更常見于IDH野生型和H3 K27M突變的成人膠質瘤患者，并且發現軟腦膜轉移與膠質瘤初診間隔時間長是成人膠質瘤患者預后良好的影響因素。

術后放化療引起的血管通透性增高或血腦屏障破壞可以導致切緣強化面積擴大，用肉眼從常規MRI 序列區分膠質母細胞瘤復發和假性進展有一定難度[39,46-47]。增強T2 FLAIR 對血腦屏障通透性的增加敏感。有研究[48]表明聯合使用減影增強T1WI 和減影增強T2 FLAIR 的影像組學特征的SVM 模型在鑒別治療相關改變和腫瘤復發方面優于單獨使用減影增強T1WI或減影增強T2 FLAIR。

由此可見，在增強T2 FLAIR 圖像上彌漫性膠質瘤的強化特征可能反映了更豐富的腫瘤信息。然而受平掃FLAIR 高信號、囊腔GBCA 濃聚的T2 縮短效應等因素影響，彌漫性膠質瘤增強T2 FLAIR 的強化特征細節通過肉眼判讀容易存在主觀差異。影像組學方法從醫學圖像中高通量提取海量影像特征，可充分利用肉眼難以識別的深層信息并量化，避免了傳統征象判讀帶來的主觀誤差[49-50]。然而，目前基于增強T2 FLAIR 的影像組學研究較少，基于增強T2 FLAIR 的影像組學模型泛化能力及生物學可解釋性有待進一步研究。

3.3 腦膜瘤

腦膜瘤是顱內軸外最常見的原發腫瘤，直徑大于2 cm 腦膜瘤常有腦內和腦外雙重動脈血供，瘤體邊緣部分的包膜可能由較少的軟腦膜動脈供血[51]。腦膜瘤在增強T1WI 上多可見腦膜尾征，而在增強T2 FLAIR上可能由于瘤體邊緣部分GBCA濃度低于中央部分，多呈腫瘤邊緣弧線狀高信號[35,51-52]。有研究[53]認為增強T2 FLAIR周邊弧線狀強化征與雙重血供有關，并在僅增強T2 FLAIR 可見腫瘤周邊弧線狀高信號的病例有更多的表面微血管。有研究[51]借助增強T2 FLAIR 上呈現完整邊緣強化的這一具有代表性的征象將腦膜瘤與發生在硬腦膜上的惡性腫瘤區分，然而有2 例惡性硬腦膜腫瘤（鱗狀細胞癌和黏液表皮樣癌的硬腦膜轉移）在增強T2 FLAIR 序列上有完整的邊緣強化，作者認為可能也與有軟腦膜動脈供血有關。然而在前庭神經鞘瘤上也可以觀察到增強T2 FLAIR 腫瘤邊緣強化，但前庭神經鞘瘤是無包膜腫瘤，沒有雙重血供[54]。增強T2 FLAIR 腫瘤邊緣強化征象有助于鑒別腦膜瘤與其他惡性腫瘤，但良、惡性腦膜瘤鑒別能力仍存在爭議[51-52]，且增強T2 FLAIR腫瘤邊緣強化的病理機制尚不明確。

3.4 中樞神經系統淋巴瘤

中樞神經系統淋巴瘤（central nervous system lymphoma, CNSL）可累及大腦、軟腦膜、脊髓、眼，好發于腦表面和深部腦室旁，其中彌漫大B 淋巴細胞瘤約占90%。彌漫大B 細胞瘤常圍繞血管生長形成袖套狀浸潤，破壞血管壁，因此在MRI上表現為大范圍水腫和明顯強化[18]。同時彌漫大B 細胞瘤細胞致密、網狀纖維豐富，在DWI 上呈彌散受限，在增強T1WI 上GBCA 通過緩慢，可表現延遲強化。由于增強T2 FLAIR 在腦膜病變檢出具有優勢，國際原發性CNSL 協作小組將增強T2 FLAIR 納入成像建議[55]。有研究[56]發現大多數免疫功能正常的CNSL 在增強T2 FLAIR 上表現為瘤周邊緣強化，且強化邊緣似乎在增強T1WI 強化瘤體外。有學者[40]認為增強T2 FLAIR 上的周邊邊緣強化是CNSL 腫瘤細胞聚集于血管周圍同時對血管周圍區域的血腦屏障破壞較明顯導致的。實性高級別膠質瘤在形態學和常規增強T1WI 上表現與CNSL 相似，然而CNSL 目前主要治療方法為放化療，高級別膠質瘤則需要進行手術切除，兩者需要進行鑒別。增強T2 FLAIR 瘤周邊緣“薄層樣”強化征象在實性高級別膠質瘤少見，可以幫助鑒別實性CNSL 和實性高級別膠質瘤[40]。目前增強T2 FLAIR 在CNSL 影像診斷中的應用較少，在增強T2 FLAIR上CNSL瘤周邊緣強化征象的病理機制尚不明確，有待進一步研究。

3.5 垂體腺瘤

目前垂體微腺瘤的檢出依賴于動態對比增強MRI，GBCA 在垂體微腺瘤中表現為“慢進慢出”，在增強早期MRI圖像上明顯強化背景下垂體瘤呈低強化改變，同時隨著時間的延遲可伴有GBCA 的潴留。受限于層厚，大多數垂體微腺瘤在常規MRI掃描中難以檢測到，增強3D T2各向同性的快速自旋回波容積采集（Volume ISotropic Turbo spin echo Acquisition,VISTA）序列掃描[57]可以提高病灶的檢出率。FLESERIU 等[58]提出3D 梯度回波序列陰性的庫欣病患者均可以在增強T2 FLAIR 序列上表現出高信號。囊性垂體腺瘤和Rathke 囊腫是鞍區最常見的兩種囊性病變，Rathke 囊腫囊內蛋白含量高，與伴有出血的囊性垂體腺瘤信號相似，用增強T1WI鑒別有一定難度。Rathke 囊腫起源于Rathke 囊殘余，囊壁由正常垂體前葉組成，在增強T2 FLAIR 上通常不強化。而囊性垂體腺瘤的囊壁由腫瘤細胞組成，垂體瘤囊變可在增強T2 FLAIR 上出現頗具特征的沿囊腫內緣的甜甜圈樣增強[59]。增強T2 FLAIR有利于提高垂體微腺瘤的檢出率，以及囊性垂體腺瘤和Rathke 囊腫的鑒別，但仍需大樣本病例進一步研究證實。

4 總結與展望

增強T2 FLAIR 與常規增強T1WI 在不同血腦屏障破壞程度腫瘤成分中提供互補的信息，不但有利于瘤灶檢出、鑒別診斷，還可以幫助預測腫瘤基因分型、區分真假性進展，在腦及腦膜轉移瘤、彌漫性膠質瘤、腦膜瘤、CNSL、垂體腺瘤等顱內腫瘤的影像診斷及鑒別診斷中發揮一定的臨床價值。但現有研究仍然存在一些局限性：（1）多為單中心回顧性研究；（2）應用研究較多，病理機制研究較少，腦腫瘤手術很難做到完整取材，當增強T2 FLAIR 與增強T1WI強化不匹配腫瘤成分體積較小時不便于活檢取樣；（3）沒有規范的成像技術參數，需要在合作中規避多中心的標準化偏差；（4）多數研究未采用減影方法，平掃FLAIR 高信號會影響圖像信號變化觀察，T2 FLAIR 強化征象判讀存在一定主觀性；（5）輕微強化或無強化病例可能會導致基于感興趣區域的定量分析研究的偏倚。未來應進一步優化掃描參數及圖像后處理技術，推進增強T2 FLAIR 規范成像方案，基于神經導航和立體定向活檢進行更為精準的病理影像對照研究。同時，隨著影像組學等智能影像方法的發展，增強T2 FLAIR 在多模態影像模型中的作用也是值得探討的問題。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：肖運平設計本研究的方案，指導撰寫稿件，對稿件重要的智力內容進行了修改；梁泓中起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋本綜述的參考文獻；郭睿整理、分析并解釋本綜述的參考文獻，對稿件重要的智力內容進行了修改，獲得了柳州市科技計劃項目和廣西壯族自治區衛生健康委員會自籌經費課題的基金資助；全體作者都同意最后的修改稿發表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本綜述的準確性和誠信。