基于多模態磁共振成像探討針刺治療卒中后失語癥的研究進展

李飛躍，孫道東，宋蝴蝶，王錦，張丹妮，李升，袁愛紅

作者單位 1.安徽中醫藥大學第一臨床醫學院，合肥 230000；2.安徽中醫藥大學第二附屬醫院放射科，合肥 230001；3.安徽中醫藥大學第一附屬醫院針灸康復二科，合肥 230000

0 引言

卒中后失語癥（post-stroke aphasia, PSA），是指因腦血管或言語中樞神經紊亂引起的后天性語言功能障礙，包括自發言語、重復、命名、聽覺理解、閱讀和書寫障礙[1-2]。根據流行病學研究顯示，其發生率可高達21%～38%[3-4]，是腦卒中后最具破壞性的后遺癥之一，嚴重影響患者的社會參與度和生活質量，并增加其住院時間和死亡率等，給家庭和社會造成沉重的壓力和經濟負擔[5-6]。相關研究表明[7]，針刺治療PSA 的療效顯著并且沒有副作用，已成為治療PSA的重要手段，然而，由于缺乏客觀證據，部分學者對其臨床療效持質疑態度。針刺治療PSA 的中樞恢復機制仍在探索之中，目前認為語言障礙與一組腦區受損有關，包括顳上回、顳中回、額下回、額中回、角回、邊緣上回和輔助運動區，也受到與其遠隔腦區連接功能障礙的影響，其恢復機制可能與大腦網絡重塑、功能重組有關[8]。因此，全面地剖析針刺治療PSA 的恢復機制將為臨床療效提供更有力證據，有助于針刺療法更好地推廣應用于臨床。現代影像學技術的不斷發展為進一步探索PSA 的中樞效應機制提供了新途徑。

MRI是神經系統診斷的首選影像方法，具有分辨率高、無電離輻射、無創、可重復等諸多優勢，已被眾多學者應用于PSA中樞效應機制研究[9-10]。依據成像原理不同，可分為功能MRI（functional MRI, fMRI）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、結構性MRI（structural MRI, sMRI）、磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等[11-13]，可以通過多序列、多參數對腦實質、腦血管、腦代謝情況進行綜合研究，準確反映PSA 患者的病理生理狀態，為揭示針刺治療PSA 的機制提供了一種可視化的途徑[14]。本文針對多模態MRI 在針刺治療PSA 的應用價值及最新研究進展進行闡述，重點從腦功能、腦結構及腦代謝等多個角度對其進行總結，以探討針刺治療對PSA中樞效應機制的影響，有助于為PSA針刺治療以及治療后評估提供技術支持。

1 PSA患者fMRI研究

fMRI是利用磁共振檢測神經元活動時的血流動力學改變并進行造影以觀察腦部神經活動狀態的一項技術，也是目前最廣泛用于觀察研究針刺干預中樞神經系統疾病恢復機制的影像學技術[15]。其特點是能夠根據PSA 患者腦部激活區域血流動力學變化反映大腦活動，是神經病學領域中繪制神經可塑性的核心技術。包括靜息態功能MRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和任務態fMRI（task-state fMRI, ts-fMRI）。

1.1 rs-fMRI

rs-fMRI是受試者在平躺、意識清醒、無任何思維活動條件下，通過測量血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）信號的低頻（0.01～0.08 Hz）波動反映腦組織自發功能活動的改變[16]。rs-fMRI分析形式多樣，其中局部一致性（regional homogeneity,ReHo）、功能連接（functional connectivity, FC）、獨立成分分析法（independent component analysis, ICA）常用于研究針刺治療PSA的潛在中樞機制。

ReHo 為rs-fMRI 重要的一種分析方法，其用于反映給定體素與鄰近體素區域活動步調的一致性。ReHo 值增高，說明局部腦區神經元自發活動的一致性升高，反之則表明神經元活動的一致性降低。相關研究表明，降低非優勢半球鏡像區興奮性是PSA言語功能障礙恢復的機制之一[17]。李舜等[14]使用舌三針對Broca 失語患者針刺治療1 個月后，發現與對照組相比針刺組左側大腦皮層Broca 功能區的激活面積明顯增大，而右側半球鏡像區出現負激活，說明針刺可通過增加Broca 功能區的激活而促進言語功能恢復。儲著紅[18]對PSA 患者進行4 周醒腦開喑針刺法結合言語訓練治療后發現患者左側額中回、額下回后部、左側顳上回ReHo 升高，右側額下回后部、顳上回及顳中回等相關腦區ReHo 降低，推測針刺治療PSA 的機制可能是通過調節患者左右大腦言語區功能的狀態平衡，從而改善語言功能。

FC用于揭示在解剖水平上分離的腦區域之間的功能信息通信。語言的形成依賴于皮質及皮質下結構等多個腦區組成的語言功能網絡，當這些語言中心的重要神經網絡損傷時就會導致網絡節點之間的FC丟失，從而發生語言功能障礙[19]。LI等[20]通過總結針刺治療PSA的神經影像學機制研究，發現針刺的作用機制可能與語言相關腦區，如左側顳下回、緣上回、額中回和額下回的Broca區和Wernicke區周圍腦區的激活和功能連接有關，通過重建雙側半球興奮性的平衡能力及新的重組功能網絡，從而恢復受損的語言功能。

ICA是一種數據驅動的多變量技術，通過這種技術，BOLD信號在空間和時間上的變化被分離成獨立的“成分”，可以直觀地反映大腦各個功能相關的網絡及其之間的關系，通過功能連接分析可以預測PSA 嚴重程度、康復程度[21]。李曉琳[22]發現“益髓醒神”針刺組治療后在左側的額頂網絡（FNP）、默認網絡（DMN）、背側注意網絡（DAN）、腹側注意網絡（VAN）及感覺運動網絡（SMN）之間的功能連接較非經非穴針刺組連接增強；而額頂網絡、默認模式網絡等是語言-認知相關的神經網絡，推測針刺治療可以促進左側主要腦功能網絡（包括FPN、DMN、DAN、VAN 及SMN）間連接增強，這些腦功能網絡的激活在一定程度上促進了語言功能的恢復。

也有研究基于經典雙流語言模型[20,23-24]，利用rs-fMRI 發現左腦損傷的PSA 患者雙流模型網絡內連接強度的上升、雙流模型網絡與對側腦區連接強度的下降。使用“益髓醒神”針刺法治療1個月后，雙流模型網絡內的左側顳下回與網絡外的右側額中回連接強度上升，在總體屬性上表現為平均路徑長度和介數中心性（between centrality, BC）上升，在網絡節點的屬性上左額中回后部的BC 上升。推測這些網絡內連接強度的變化可能是針刺導致PSA 患者腦功能發生重塑的表現。

1.2 ts-fMRI

除rs-fMRI外，還有一些針刺治療PSA的ts-fMRI研究，通過針刺特定的穴位，觀察針刺前后患者健側及患側大腦皮層言語區某些部位神經活動和信號的激活變化，實時獲得針刺激活或抑制的腦區，揭示相應的腦功能改變[25]。CHANG 等[26]基于ts-fMRI 發現經電針治療后雙側大腦半球激活區主要以左側大腦半球參與語言感知（左額上回）、語義理解和表達（左額下回三角部）的感興趣區（region of interest, ROI）激活升高為主。LIU 等[27]通過ts-fMRI 研究發現針刺左側通里穴可引起右側額中回少量激活，而針刺右側通里穴可激活雙側語言相關腦區，如左側顳葉、左側額下回三角區和島蓋、左側顳中回、右側顳上級回、右側顳中回、右側額下回島蓋、右側額中回和雙側中央羅蘭島蓋。LI 等[28]通過觀察針刺對PSA 患者詞生成激活的影響，在針刺三陽絡穴后，左側顳葉和外側裂區明顯激活，左側中央前回和右側邊緣葉的正中扣帶回和旁扣帶回也有明顯的激活。

上述結果表明，fMRI 的可重復性及分析方法多樣化被廣泛運用于PSA 研究，針刺可在fMRI 技術下通過觀察大腦言語區的激活狀態、ReHo、FC 和ICA等指標有效識別針刺對PSA 患者腦區的影響，為探討針刺干預PSA的中樞機制提供了一些新的思路。

2 PSA患者DTI研究

彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是應用組織內水分子擴散的各向異性來觀察神經元結構，是目前唯一能夠在活體內顯示大腦白質纖維束間的微觀結構、神經通路及病變恢復并進行相關數據分析的MRI 新技術[29]。研究表明，腦白質結構組織完整性和纖維束的致密性受損等微觀損傷可能是發生語言功能障礙結構的潛在機制，DTI可以定量評估腦白質纖維束的結構完整性并發現細微損傷[30]。其中，常用于評估大腦損傷有效指標的參數值為各向異性分數（fractional anisotropy, FA）及表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）[31]。FA 是指水分子各向異性部分所占整個彌散張量的比例，因機體腦白質纖維排列緊密且具有方向性一致性，故水分子沿軸突擴散速度較快，PSA 患者的語言功能微結構完整性受到破壞后，引起腦組織水分子彌散各向異性特征改變，從而導致FA 參數發生變化[32]。ADC 是反映ROI 水分子擴散運動的范圍和速度，雖不具有方向性，但可對擴散程度進行量化，從而呈現與組織含水量所相關的病理和形態變化[33]。研究表明[34-35]PSA 患者左側Broca 區、Wernicke 區、弓狀纖維束FA 值以及左側弧形纖維束ADC 值顯著降低。李曉琳[22]發現針刺組在治療8 周后右側下縱束、左側扣帶回扣帶束、右側上縱束、左側上縱束的相關位點FA值顯著升高，且與相關語言量表評分變化呈正相關關系。推測針刺可以促進雙側腦白質纖維束的功能結構恢復，對左腦語言功能區鏡像腦區的傳輸功能進行代償，增強左側語言相關腦功能網絡間的功能連接。

DTI 作為優化后的MRI 技術，對常規MRI 檢測無法顯示的腦組織病變有著較好的體現，可通過觀察FA 值、ADC 值的變化，明確PSA 相關言語區的腦白質損傷及恢復情況，有助于探索針刺治療PSA 的具體恢復機制。

3 PSA患者sMRI研究

sMRI作為最早應用于神經系統疾病診斷的MRI技術，在研究腦灰質形狀和體積方面發揮著重要作用，其主要包括基于體素的形態學分析（voxel-based morphometry, VBM）和ROI 測量兩種測量方法[36]。VBM 以體素為單位，通過圖像分割對腦結構進行處理，對腦灰質、白質、腦脊液等腦組織的體積或密度進行量化分析，可以發現常規影像檢查無法顯示的灰質密度的異常，全面評價患者腦組織結構形態的變化。而基于白質ROI 的統計分析方法為分析特定白質纖維束的變化提供了便利，二者聯合使用可更準確地顯示腦結構的變化[37]。柳金英[38]應用VBM 方法對比PSA和健康人的腦灰質體積，研究結果發現與健康人相比，PSA灰質體積減小腦區主要分布在內側額葉下部、左側顳上回、左側尾狀核以及左側枕中回等區域。白質完整性損傷的纖維束主要包括雙側外囊、雙側鉤束、左側內囊前肢以及左側扣帶。經1個月的針刺干預后，VBM 結果顯示PSA 組部分腦區的大腦灰質結構體積顯著增大，如右側楔前葉及右側顳上回區域。ROI結果顯示PSA左側放射冠上部及后部、左側上額枕束等多根纖維束上的結構完整性上升。推測針刺干預PSA 語言功能發生變化的機制可能是減少灰質體積萎縮，促進白質纖維束結構完整性的修復。樊瑞文[39]通過前瞻性自身前后對照，發現PSA患者在經過60天針刺治療后VBM顯示左側海馬旁回、尾狀核、豆狀殼核、蒼白球、丘腦灰質體積較療前顯著下降，同時ROI 結果顯示白質纖維束指標出現顯著上升。推測其針刺效應機制為促進腦功能網絡重組，促進語言通路相關節點功能恢復，同時抑制右腦異常功能活動，以解除其對左側殘余組織代償語言功能的抑制。

上述研究表明，利用sMRI 測量腦灰質體積、密度等形態學特征，推測針刺可能通過加快白質纖維束的修復，減少灰質體積萎縮，進而促進PSA 患者言語功能的恢復。

4 PSA患者MRS研究

MRS是一種新型影像學檢測方法，可以在活體器官組織內檢測和量化大腦局部代謝、生物變化及化合物定量的非侵入分子成像技術[40]。其中氫質子磁共振波譜成像（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）是對血氧水平依賴腦功能成像的補充研究，可進一步探索PSA 患者相關言語區腦組織神經元功能變化與腦內物質代謝的關系[41]。常檢測的代謝物有N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartic acid, NAA）/N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（N-acetyl-aspartyl-glutamate,NAAG）、膽堿化合物（choline, Cho）、肌酸（creatine,Cr）/磷酸肌酸（creatine phosphate, PCr）等[42-43]。相關研究表明[44-45]，PSA 與直接破壞語言功能區或遠隔效應有關。遠隔效應指皮質下結構與皮質語言功能區纖維聯系被阻斷，與神經元興奮性降低、傳入纖維通路輸入損害有關，表現為局部血流量減低及低代謝。PSA 患者一側腦半球損傷后，打破了胼胝體抑制平衡，對健側半球的抑制程度減弱或消失，故健側半球語言區興奮性增加。戈蕾等[46]發現急性期腦梗死運動性失語患者的大腦Broca 區出現明顯的倒置雙乳酸（lactic acid, Lac）峰，NAA 和NAA/Cr 值均比對側鏡像區明顯降低，而Cho值則升高。經rTMS治療后實驗組的NAA 和NAA/Cr值明顯高于對照組，Cho值低于對照組。表明刺激健側語言區可通過遠隔效應增加局部語言區的血流量和腦代謝，同時通過TCI抑制健側半球的興奮性，從而使雙側大腦半球皮層局部語言區的興奮性趨于平衡和大腦半球皮層語言神經網絡得到快速有效重組。陳文雅等[47]使用三棱針點刺關沖、太沖、神門和中沖穴，治療后腦卒中失語癥生活質量量表（Stroke and Aphasia Quality of Life Scale, SAQOL-39g）評分、西方失語癥成套測驗（Western Aphasia Battery,WAB）評定量表較治療前均升高，Cho/Cr、Lac/Cr較治療前顯著降低，NAA/Cr較治療前升高，且研究組患者各指標均優于對照組。說明針刺可調節大腦皮質生理活動，使細胞活動正常化，促進Wernicke和Broca區聯通，使左側優勢半球對胼胝體抑制作用解除，右側后扣帶回腦神經自發性活動增高，促進缺血半暗帶區血管新生，改善可逆神經元細胞的低氧超極化狀態，進而使PSA患者語言功能得以恢復。

綜上所述，針刺特定的腧穴能提高NAA/Cr的比值，降低Cho/Cr、Lac/Cr 的比值。推測針刺治療PSA的腦代謝機制可能是通過促進Wernicke 和Broca 區聯通，調節雙側大腦語言區的胼胝體平衡，讓可逆神經元細胞及缺血性半暗帶的局部神經細胞的低氧超極化狀態得到改善，繼而促進患者語言功能恢復。

5 小結與展望

綜上所述，目前多數研究未對PSA 進行具體分類，且針灸處方沒有統一的標準，缺乏針對性、精準針刺治療方案的研究，這些因素限制了研究結果的泛化性和一致性。在未來的試驗中可以納入同類型的PSA 患者采用標準化的針灸處方，對針刺的特異性以及穴位的特異性進行更深入地研究。

通過多模態MRI的研究，可使大家從腦結構、腦功能及腦代謝等多角度了解針刺腦效應中樞機制[48]，fMRI 顯示針刺能激活PSA 患者多個言語區大腦皮層，增強語言相關腦區間的功能連接，使雙側言語區重新建立平衡；增強大腦血流灌注、提高供血供氧能力；DTI顯示針刺可導致PSA患者的ADC值、FA值升高，減少大腦灰質體積萎縮；sMRI通過VBM和ROI測量發現針刺可促進萎縮灰質體積增大以及腦白質纖維束完整性的恢復；MRS顯示針刺能提高NAA/Cr的比值，降低Cho/Cr、Lac/Cr的比值，說明針刺可促進PSA患者腦代謝，進而提高其神經可塑性[49-51]。

未來對針刺治療PSA 的研究仍然存在可改進之處，包括確立統一的針刺治療標準，開展多中心、大樣本、前瞻性的研究，對患者進行長期影像隨訪以觀察遠期療效，結合其他新的多模態、多序列、多參數MRI技術，合并信息克服單個技術在臨床應用上的局限性，在橫向和縱向上不斷拓展研究的深度與廣度，以期為探索針刺對PSA 中樞恢復機制提供更多影像學依據，為臨床上針刺的廣泛應用提供理論基礎。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：袁愛紅設計本研究方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了第五批全國中醫臨床優秀人才研修項目、安徽省臨床醫學研究轉化專項項目的資助；李飛躍起草和撰寫稿件，分析文獻及研究進展；孫道東、宋蝴蝶、王錦、張丹妮、李升等主要負責檢索既往研究文獻，分析或解釋文獻，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。