影像檢查對早期檢測及評估乳腺癌患者化療后相關心功能障礙的價值

戚軒，王武陵，楊宏楷，劉光竹,2，齊東,2，何永勝*

作者單位 1.馬鞍山市人民醫院影像科，馬鞍山 243000；2.安徽醫科大學馬鞍山臨床學院，馬鞍山 243000

0 引言

隨著癌癥篩查和治療療法的進展，癌癥相關死亡率降低，總生存率得到提高的同時，癌癥治療相關的心血管毒性發生率也不斷提高。據統計，2020 年全球乳腺癌新發病例已超過肺癌，成為全球第一大癌，同時也是中國女性群體中最常見的癌癥[1-2]。有研究表明經治療后的乳腺癌患者最主要死因是并發的心血管疾病，而不是乳腺癌疾病本身[3]。乳腺癌常用的化學療法、內分泌及放射療法等均可損害心肌細胞，其中化學療法為乳腺癌常用的治療手段，但化療藥物會對心臟產生毒性作用，治療期間和治療后患者可能會出現不同程度的心肌損傷和心功能下降，不僅會影響患者的生活質量，還可能導致并發癥、延長患者康復時間、降低生存質量。一些心臟病學專家和腫瘤學科協會已經對癌癥治療相關心血管毒性進行科學的定義[4]。

化療對心臟的毒性影響受多種因素的影響，如化療方案、治療劑量、患者年齡、基線心臟病史等，并且隨著心臟毒性發生到開始心臟保護治療的時間間隔越長，心臟保護治療的敏感性越低、效果越差，因此，早期準確檢測治療引起的心臟毒性具有重要意義。盡管當前已有多項研究關注使用影像檢查對心臟毒性進行評估，但這些研究往往缺乏對不同影像技術的綜合比較和對應病理機制的深入分析[5-7]。本文系統地梳理了不同影像技術對早期檢測及評估乳腺癌患者化療后心功能障礙的潛力和局限，并探討它們與乳腺癌患者化療后心功能障礙的具體病理機制，旨在為乳腺癌患者的心臟保護提供更有效的指導，推動該領域的進一步研究，最終提高患者的生存率和生活質量。

1 化療影響乳腺癌患者心臟毒性的機制

化療是臨床上治療乳腺癌常見且重要的方式，不僅提高患者的生存率，也降低其復發率及死亡率[8]。化療藥物有多種，其中蒽環類藥物（anthracycline, ATC）是乳腺癌的主要化療藥物，也是一種眾所周知的心臟毒性藥物，在接受500～550 mg/m2治療劑量的患者中，心臟毒性發生率可能大于36%[5]。乳腺癌患者在治療期間或治療后可能出現亞臨床心臟功能障礙、心律失常、擴張性心肌病和有明顯臨床癥狀的心力衰竭等，稱之為癌癥治療相關心功能障礙（cancer therapy related cardiac dysfunction, CTRCD）。ATC引起的CTRCD 是乳腺癌化療患者并發心力衰竭主要致病因素之一，且預后較差[9]。在組織水平上，早期ATC 毒性與心肌炎癥、空泡化和細胞腫脹、水腫相關，后期毒性階段與心肌衰竭有關。ATC 致心臟毒性的機制較多，主要包括拓撲異構酶Ⅱ抑制、氧化應激反應等[10]。在ATC 分解物的作用下，通過氧化應激反應釋放具有心臟毒性的自由基活性氧，使心肌細胞死亡、心肌纖維化，最終出現心肌病、心臟功能減退和心力衰竭等[11]。有研究將CTRCD分為無癥狀和有癥狀兩種臨床類別，兩種類別臨床癥狀的嚴重程度不同[12]。隨著化療的推進，藥物劑量不斷累積，ATC 所致心臟毒性也隨之累積，患者心功能不斷下降，嚴重者可導致心室功能障礙、心力衰竭、擴張型心肌病等，給患者造成嚴重的生理和心理負擔。

隨著乳腺癌患者遠期生存率的提高，乳腺癌化療相關心臟不良反應的發生率及致死率也與日俱增。CTRCD 已被確定為一個潛在的重要臨床問題，因此，有必要采取一定手段在癌癥治療前、中、后仔細監測心臟功能，以期能夠盡早識別潛在的心臟毒性，及時采取應對策略，減少化療患者并發心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的發生，保障乳腺癌患者預后生存質量，這對于改善患者的遠期預后尤為重要。

2 不同影像檢查對CTRCD的早期檢測及評估價值

2022 年歐洲心臟病學會（european society of cardiology, ESC）心臟腫瘤學指南建議對所有開始接受癌癥治療的患者進行仔細的臨床基線評估（包括記憶、體格檢查和心電圖），用以評估發生CTRCD 的個人風險，風險類別分為低、中、高和非常高四種[13]。心電圖是臨床上應用最廣泛的檢查，用于腫瘤心臟毒性的篩查和監測，治療相關心臟毒性的心電圖改變具有短暫性、可逆性及非特異性，因此，必須要結合其他影像檢查來綜合評估，包括超聲心動圖、心臟計算機斷層掃描（cardiac computed tomography,CCT）、心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging, CMRI）檢查等。

2.1 超聲心動圖

超聲心動圖對于心臟結構和功能的評估具有重要意義，它還提供了關于心臟結構、功能和衍生的多普勒心內血流動力學的準確信息，是CTRCD篩查、診斷和監測的一線成像方式。左心室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）是在癌癥治療期間監測心臟毒性的常規指標，可以使用二維和三維超聲心動圖獲得[14]。但二維技術對檢測左心室收縮功能的微小變化敏感度較低，通過三維（three-dimensional,3D）超聲心動圖獲得的LVEF可行性、重復性及精確度均較高。有研究顯示在使用ATC 和曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，3D-LVEF的變化早于2D-LVEF[6]。

左心室整體縱向應變（global longitudinal strain,GLS）在一定程度上能夠反映心室整體長軸收縮功能的變化，近年來，隨著對心肌應變的研究，GLS 已證實在左心室（left ventricular, LV）收縮功能障礙和心肌損傷的早期評估中比LVEF 更敏感[7]，在腫瘤治療前風險分層篩查中具有較大的價值。一項Meta分析研究結果指出，GLS 值越低，ATC 相關心臟毒性事件的發生風險越高[15]。但應變值絕對值可能與年齡、檢查設備等很多因素相關，因此應變值相對變化更為重要。有研究認為GLS 較基線下降≥15%提示發生亞臨床心臟毒性或左室功能障礙[16]。GLS 降低被認為是早期左心功能不全的標志。另一項研究顯示，相較于化療前基線水平，乳腺癌患者在應用ATC 第2 周期時，其左心室心內膜、中層心肌及心外膜GLS均可出現顯著降低，在化療第4周期時，LVEF出現明顯降低[17]。因此，GLS 和LVEF 的監測可以幫助醫生識別CTRCD，而LVEF 降低通常發生在心功能受損后期，心肌可能已經發生了不可逆的損傷，這些發現強調了GLS 在評估化療對心臟影響中的價值，尤其是在早期階段，這也提示我們需要更多的研究來深入理解這些變化背后的具體機制，并進一步驗證這些指標在臨床實踐中的應用。

超聲心動圖檢查在早期檢測CTRCD方面具有較大的重要性，這對于開發新的治療策略以及改進乳腺癌患者的心臟健康管理至關重要。心肌造影圖（myocardiography, MCE）已被用于評價冠心病、糖尿病和高血壓的心肌活動和微循環灌注功能情況，是一種很有前途的定量檢測方法，在乳腺癌患者CTRCD中的應用價值還需要大量的臨床研究來證實。

2.2 CCT

放射治療及免疫檢查點抑制劑等較為先進的治療方法都會促進冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的發生[18-19]，與更高的心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）發生率相關。一項隊列研究[20]中納入了15 915名乳腺癌患者，結果顯示冠狀動脈鈣離子與冠心病的相關性特別強（HRCAC＞400=7.82），在接受ATC 治療的乳腺癌患者中，冠狀動脈鈣化（coronary artery calcium, CAC）和CVD之間的相關性最強（HRCAC＞400=5.8），說明CAC 評分可以作為一種快速和低成本的檢查工具，用以識別CVD風險增加的乳腺癌患者。早期發現癌癥治療患者的亞臨床ASCVD，并充分利用他汀類等降脂藥物尤其重要[21]。腫瘤患者在進行常規胸部CT 復查時，可以對CAC進行視覺評估，有研究顯示這種視覺評估與專門的心電圖門控心臟檢查結果具有較大的相關性[22]。對于CAC或臨床懷疑為冠心病的癌癥患者，冠狀動脈CTA（coronary CTA, CCTA）是準確度較高且無創性的影像檢查，對排除阻塞性冠心病的陰性預測值較高。除了評估鈣化及冠脈狹窄外，回顧性多相心電門控CCT還可以提供心臟體積和形態信息，并且被認為是CMRI準確和可重復的替代檢查方法[23]。但與前瞻性心電觸發掃描相比，回顧性心電門控CCT掃描的輻射劑量相對較大，目前隨著掃描儀技術和采集模式的進步，輻射劑量均得到了顯著降低。有文獻顯示CCT的輻射劑量已經減少了78%，有些低劑量CAC掃描劑量范圍僅為0.2～0.4 mSv[24]。盡管如此，CCT檢查在癌癥治療患者中的作用不是篩查心臟毒性或監測心功能，而是確定收縮功能降低的病因，在可能發生的心臟毒性背景下，排除阻塞性冠狀動脈疾病（coronary artery disease, CAD）。EGASHIRA 等[25]對44 名接受ATC治療的乳腺癌患者進行了研究，利用超聲心動圖測量LVEF和GLS，并使用CCT測量細胞外體積分數（extracellular volume fraction, ECV），研究發現，CTRCD 患者的LVEF、GLS 和ECV 均呈現類似的下降趨勢，表明CCT可能是一種與超聲心動圖效能類似的影像檢查技術，對于CTRCD的評估具有潛在價值。2023年專家共識也聲明CCT在癌癥患者的評估中具有很好的作用，并提供了應用指導，但臨床研究相對較少，需要更多的研究進一步證實其在乳腺癌相關的CTRCD中的應用價值[26]。

2.3 CMRI檢查

磁共振成像技術由于其高分辨率、非侵入性、無輻射等優點，是評估化療后乳腺癌患者CTRCD 的一種重要的檢查方法。ESC 為癌癥治療患者篩查和檢測心臟毒性制定了幾個核心原則，包括：（1）在整個篩查和隨訪過程中使用相同的影像檢查；（2）采用具有高重現性和敏感性的方式來檢測早期疾病；（3）最大限度地減少輻射；（4）使用能夠提供除射血分數以外的定量信息[14]。CMRI 可以研究癌癥治療對心臟的大多數不良影響，可以評估左右心室功能、心室和心房容積、變形、心肌質量、心包疾病、心肌纖維化、心肌水腫及炎癥等，在CVD 評估指南中發揮著突出的作用，并在心臟腫瘤學領域發揮著越來越重要的作用[27]。

2.3.1 CMRI常規序列

乳腺癌化療早期心臟損害主要表現為心肌細胞水腫及射血分數降低，遠期心臟損害主要改變為心肌纖維化。T2WI 短時反轉恢復序列常用于檢測心肌水腫，主要通過視覺評估心肌信號強度，或通過計算心肌信號強度與骨骼肌信號強度之比進行半定量評估[28]。在懷疑有CTRCD 的乳腺癌患者中發現心肌水腫，提示可能存在心肌炎。心臟亮血序列具有重要的功能和解剖信息，可以計算及分析心臟射血分數、搏出量、室壁運動、心肌質量和體積等。在測量LVEF方面，CMRI具有優良的精確度和準確度，被認為是檢查的金標準。目前計算LVEF 主要有兩種常用技術，分別是Simpson 法和面積-長度法[29]。Simpson 法又稱為圓盤相加法，受左心室形態影響較小，對表現出心肌病或類似心肌異常的患者較有價值，左心室呈長橢球體形時，可以使用面積-長度法。對于基線評估LVEF＜50%的患者，建議每次ATC 輸注前重新評估LVEF，如果LVEF＜30%，則應停止使用ATC[30]。盡管CMRI在LVEF評估中比超聲心動圖更敏感和準確，但對CTRCD 篩查仍然不夠敏感。KWAN 等[31]研究顯示，蒽環類/曲妥珠單抗治療組和非蒽環類/曲妥珠單抗治療組之間的LVEF 和左室質量指數差異無統計學意義（P=0.077、0.207），但蒽環類/曲妥珠單抗治療組的左心室舒收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume, LVESV）及右心室舒張末期容積（right ventricular end-diastolic volume,RVEDV）高于非蒽環類/曲妥珠單抗治療組（P=0.04、0.004），說明LVESV 比LVEF 能更早預測CTRCD，并且蒽環類和曲妥珠單抗藥物對心臟產生毒性產生的機制和癥狀不同，ATC 多導致Ⅰ型心臟毒性，曲妥珠單抗多導致Ⅱ型心臟毒性，引起擴張型心肌病，表現為心腔擴張、收縮功能下降，但在停止藥物治療后心臟毒性癥狀會好轉[32-33]。

在注射釓對比劑約15 min 后進行晚期釓增強序列（late gadolinium enhancement, LGE），正常的心肌間質由于對比劑洗脫而變暗，在心肌纖維化的情況下，對比劑會出現延遲洗脫，較為可靠地識別心肌纖維化，表現為延遲強化，在黑色心肌中的“亮即死”。LGE 是組織特征的核心，通常與心肌疾病的不良預后相關。WADHWA 等[34]研究顯示ATC 引起的CTRCD 以彌漫性纖維化為特征，出現LGE 的概率相對較少，但在接受曲妥珠單抗治療的患者中，94%～100%患者會出現左室側壁LGE。因此不同化療藥物對心臟的影響存在差異，這種差異性提示我們在評估CTRCD 時需要采取不同的檢查技術。ATC 雖然引起心臟結構的顯著變化，但在LGE 成像中不易被發現，而曲妥珠單抗引起的CTRCD在LGE成像中表現相對明顯。LGE 雖然具有無創性，是檢測心肌纖維化的可靠方法，但在檢測特定類型CTRCD 中具有一些局限性。這為未來研究提供了新的方向，探索更有效的影像技術和方法來早期識別和管理不同化療藥物引起的心臟毒性。

2.3.2 CMRI心肌應變技術

應變指在外力作用下相對變形的能力，心肌應變是指在指定時間內心臟節段從舒張末期（L0）延展至收縮末期（L）的變形程度，并以百分數表示，計算公式如下：應變=（L-L0）/L0。應變速率指的是心肌組織在單位時間內的變形速度。對心臟心肌應變的研究最初為超聲斑點追蹤技術，到磁共振網格心肌標記（Tagging）技術的出現，再發展到磁共振特征追蹤技術（cardiac magnetic resonance-feature tracking,CMR-FT）。其中，磁共振Tagging技術被認為是磁共振心肌應變測量的金標準，但CMR-FT 不需要進行額外的掃描，通過對電影序列進行后處理獲得，分析范圍較廣，可以測量左右心房及右心室的應變參數，且CMR-FT 在心肌整體應變的測量中顯示出較好的可重復性[35]。但CMR-FT的后處理軟件不統一，不同軟件之間的測量結果可能存在差異[36]。心肌應變參數中的縱向應變（longitudinal strain, LS）描述了在心臟周期中從基部到尖方向的心肌長度的差異，圓周應變（circumferential strain, CS）表示心肌細胞沿左室周長的縮短，徑向應變（radial strain, RS）表示心肌向心室腔中心的變形，即心肌厚度的變化。GLS 在CTRCD 的研究中應用最多，CS 和RS 的研究相對較少[37]。有研究顯示心臟正常的GLS 絕對數為：男性為≥-17%，女性≥-18%，有專家建議將GLS≥-18%視為正常，＜-16%視為異常[38]。GLS 絕對值在不同研究之間存在差異和發表性偏倚，這需要進行大型高質量的前瞻性隊列研究進一步證實。與絕對值相比，應變值的相對變化值更為重要，一項前瞻性研究[39]表明，Tagged-CMR GLS、Tagged-CMR 整體圓周應變（global circumferential strain, GCS）和CMR-FT相對減少15%，CTRCD 增加的幾率分別為47%、50%和87%。LIU 等[40]的研究結果顯示，化療藥物使用6 個月后可能發生心肌損傷，在3 個月時就會發生亞臨床收縮功能障礙，在治療3個月后聯合使用GLS和LVEF 比單獨使用表現出更高的預測價值（AUC=0.929，95%CI：0.863～0.970）。最近的隨機對照試驗中，啟動心臟保護療法時采用應變圖像引導監測方法與LVEF 引導方法相比，有助于減少LVEF 下降[41]。2022 年ESC 指南推薦CMRI 的LS 和CS 用于評估心臟毒性[42]。這些研究的結果強調了在評估CTRCD時，心肌應變測量的重要性，應變值的變化為我們提供了更早期和更敏感的心臟功能變化指標，這對于預防和減輕CTRCD至關重要。而CMRI應變成像雖然沒有像超聲心動圖應變成像那樣便捷并得到廣泛研究，但在早期檢測CTRCD方面具有較廣泛的前景。

2.3.3 組織特定性成像技術：T2 mapping 技術及T1 mapping技術

磁共振T2 mapping 技術是一種新型的磁共振技術，在一個重復時間（repetition time, TR）內，可以采集多個不同時間點的回波時間（echo time, TE），得到多回波的不同權重序列，利用這種方法采集的一系列圖像進行擬合得到T2 衰減曲線，并可通過后處理生成空間對應的偽彩圖，以不同顏色反映弛豫時間（T2值）的高低。T2 mapping技術可檢測心肌細胞水分、水腫及炎癥等，能在非對比劑作用下直接測量心肌組織的T2 值，在臨床中的應用范圍較廣泛[43]。但T2 mapping 技術存在掃描時間較長、T2 值尚未標準化等問題。面對這些技術挑戰，有研究聯合K 空間欠采樣、HD-PROST 重建及信號共享等技術進行三維T2 mapping 掃描，可以在8 min 內獲得各向同性的高分辨率圖像[44]。T2 mapping 技術較傳統的磁共振成像技術具有更高的敏感性和可重復性，在評估CTRCD 方面具有重要的價值，但臨床需要更多的研究結果和數據推進T2 mapping技術的使用。

T1 mapping（native 和post-contrast）是一個相對較新的CMRI 應用技術，它以偽彩圖的形式展現出來，每個彩色像素代表相應體素的參數、組織特定T1值，該值在圖像之間具有可比性，可以檢測生物標志物所遺漏的彌漫性心肌纖維化，可以敏感地檢測心肌內細微的T1 值變化，代表疾病的早期階段[45]。T1 mapping 技術較為可靠地區分區域和彌漫性纖維化（瘢痕）、水腫和梗死，在檢測許多心臟疾病方面都有一定的價值[46]。此外，增強后的T1 maping 可以與native T1 一起用于ECV 的計算，ECV 通常與過量膠原沉積引起的纖維化相關。

一項動物模型研究結果顯示T1 mapping 和T2 mapping 技術在CTRCD 中的價值，并且T2 值是反映CTRCD 最早的參數，在化療開始6 周后T2 值增加，停止化療后，左室功能障礙得到緩解，表明早期T2值延長屬于可逆期，隨后出現T1 值升高，這與LVEF 下降相對應[47]。PARK 等[48]對36 只接受DOX 治療的大鼠建立心臟毒性模型，評估組織病理學改變與CMRI參數（LVEF、T1 值、T2 值和ECV）的相關性，結果也顯示T1 mapping 和T2 mapping 技術可以在早期反映CTRCD 的組織病理學變化。此外，更新的路易斯湖標準對心肌炎的診斷主要基于CMRI 檢查，包括T1 mapping 和T2 mapping 定量參數值和LGE 序列，并且T1 值和T2 值的診斷價值比LGE 更大，并被推薦用于可疑心肌炎患者的常規評估中[49]。

2.3.4 CMR-心肌灌注成像

CMR-心肌灌注成像（CMR-myocardial perfusion imaging, CMR-MPI）在評價心肌微循環、冠狀動脈阻力等方面與核素成像診斷有較高的一致性。CMR-MPI分為靜息灌注和負荷灌注，負荷CMR-MPI是使用藥物或運動進行負荷后顯像，藥物包括血管擴張劑和多巴酚丁胺，其中血管擴張劑（如雙嘧達莫、腺苷等）是最常見的方法，在冠狀動脈擴張最大后進行掃描獲得灌注圖，與灌注良好的心肌區域相比，缺血表現為低灌注。負荷CMR-MPI 可根據心內膜層和心外膜層之間的血流梯度評估血流儲備和微血管功能障礙[50]。CMR-MPI可以進一步提示心臟潛在的病理生理學變化，灌注減低提示CAD，它與心臟毒性有許多相同的危險因素。LI等[51]進行的一項單中心、回顧性研究結果顯示癌癥患者CVD 負擔明顯增加，其中乳腺癌患者發生CVD 的風險較高[OR=4.472，95%CI：3.075～6.504，P＜0.001]。化療可導致血管內皮細胞及血管舒張功能受損，最終導致高血壓、動脈粥樣硬化甚至血栓形成，引起心肌灌注異常[11]。但在KWAN等[31]包含116 例乳腺癌患者的隊列研究中沒有發現心內膜下/心外膜下心肌灌注指數異常，可能因為他們是在對缺血性心肌病患者服用心肌保護藥物后進行的負荷CMR-MPI 檢查，在檢查時左心室功能已恢復正常，同時隊列研究的樣本量相對較小。近幾年有研究報道了乳腺癌患者放療后心MACE 的發生率為5.3%，且MACE 發生率與輻射劑量成正比[52]。放射治療會加速動脈粥樣硬化，引起的血管疾病的發生，對于既往有放療史的乳腺癌患者，冠狀動脈受累的幾率增加。因此，負荷CMR-MPI 在乳腺癌患者治療后MACE預測及管理具有非常大的價值。

3 不足與展望

CTRCD 是一個連續的過程，始于亞臨床心肌細胞損傷，導致早期、無癥狀的LVEF 下降，最終發展為有癥狀的心力衰竭，因此應關注全心變化。CMRI檢查暫時不是CTRCD 的常規篩查，且存在一定的技術挑戰和局限性，臨床多為單中心研究，但它在組織特定性成像、形態學評估、空間分辨率及應變成像等均有較大的價值，若進一步與影像組學和人工智能結合，會得到更多的定量信息，為CTRCD 患者帶來更精準的風險分層和預后評估，這很可能成為未來的發展趨勢。臨床需要大規模、前瞻性研究進一步評估不同影像檢查在CTRCD中的應用價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：何永勝設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；戚軒起草、撰寫稿件，獲取、解釋本研究的數據，并獲得了馬鞍市衛生健康科研項目、馬鞍山市科技計劃項目、皖南醫學院校級科研項目資助；王武陵、楊宏楷、劉光竹及齊東獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。