多模態MRI影像組學對非小細胞肺癌縱隔淋巴結轉移的預測價值

曹瑕尹，李蕊，王婉瓊，薛穎，江建芹，崔磊*

作者單位 1.南通大學第二附屬醫院放射科，南通 226006；2.南通市中醫院放射科，南通 226007；3.鹽城市第一人民醫院放射科，鹽城 224006

0 引言

肺癌仍然是全球癌癥死亡的主要原因[1]，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的85%[2]，淋巴結轉移的NSCLC患者5年生存率僅在26%～53%之間[3]，一旦肺癌患者縱隔淋巴結受累，與縱隔淋巴結未受累患者的治療策略有所不同[4]。因此，術前準確預測NSCLC 患者的淋巴結轉移情況，對于選擇合適的治療方法、提高生存率非常重要。

影像組學是提取、分析和建立與預測目標相關聯的組學特征的預測模型以及醫學圖像和目標之間的定量映射的過程[5]。與主觀描述病變的體積和形狀等定性指標相比，影像組學可以更全面地定量描述病灶內部信息，可以量化腫瘤內外灰度值的差異[6]。

研究證明MRI 對NSCLC 縱隔淋巴結轉移的評估有著很高的準確性[7-8]，彌散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）能準確判斷出正電子發射斷層（positron emission tomography, PET）檢查中的假陽性結果[9]，但臨床上對MRI評估肺癌患者縱隔淋巴結轉移的價值認識仍不足。MRI 結合影像組學預測淋巴結的轉移已經在乳腺癌[10-11]、宮頸癌[12-13]、直腸癌[14-16]等疾病中應用，然而目前在肺癌中的應用極少，且未見基于最常用的MRI序列[包括T1WI、T2WI、表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）、DWI]的影像組學預測模型評估NSCLC 患者縱隔淋巴結轉移情況的相關研究。因此，本研究采用不同機器學習方法基于常規MRI 序列構建影像組學模型，并識別出最優模型，評估其預測NSCLC 縱隔淋巴結轉移的價值，以期減少活檢等有創方式對患者的傷害，有利于術前風險分層并指導手術規劃。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經南通市第一人民醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：院倫審[2018]第038號。

回顧性收集2012 年10 月至2022 年5 月南通市第一人民醫院因肺結節/腫塊而行肺葉部分切除術、系統性淋巴結清掃術的患者數據。納入標準：（1）患者術前行胸部MRI 檢查；（2）術后病理確診為NSCLC；（3）病灶直徑＞1 cm，且至少連續2 個層面肉眼可見病灶；（4）圖像質量可，無明顯偽影、畸變。排除標準：（1）MRI 檢查前患者接受抗腫瘤治療（放化療、靶向治療）或接受支氣管鏡、穿刺等侵入性檢查；（2）手術前接受抗腫瘤治療（放化療、靶向治療）。

根據以上納入、排除標準，90例NSCLC患者最終被納入本研究。術前胸部MRI檢查距離手術的間隔時間為1～17天。術后病理學檢查存在淋巴結轉移患者52例，無淋巴結轉移患者38例（患者病理示意圖見圖1）；另外鹽城市第一人民醫院的患者數據作為獨立的外部驗證集（31 例），納入與排除標準同上，術后病理學檢查存在淋巴結轉移的NSCLC 患者9 例，無淋巴結轉移者22例。

圖1 女，47 歲，右上肺結節，截面大小約2.7 cm×1.9 cm。1A：原發病灶病理（HE ×100）圖，示腺癌；1B：送檢淋巴結病理（HE ×100）圖，見癌轉移。Fig.1 A 47-year-old woman with right upper lob, 2.7 cm×1.9 cm.1A:Pathologic results (HE ×100) of the primary lesion are adenocarcinoma;1B: Pathologic results (HE ×100) of the lymph nodes sent for examination show metastasis of cancer.

1.2 儀器與方法

使用德國Siemens Verio 3.0 T MR 掃描儀和8 通道相控陣體表線圈對患者進行胸部平掃。患者腹部束縛帶以限制腹部呼吸，使線圈盡量貼緊胸部，同時囑患者保持平靜呼吸。掃描序列：（1）橫斷位脂肪抑制T1WI（TR 4.22 ms，TE 1.9 ms，矩陣288×288，視野380 mm×310 mm，層厚3 mm，層間距0.6 mm），一次屏氣完成掃描；（2）橫斷位脂肪抑制T2WI（ TR 2000 ms，TE 90 ms，矩陣320×320，視野360 mm×360 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm），采用膈肌導航呼吸觸發；（3）DWI（TR 7300 ms，TE 71 ms，矩陣128×160，視野380 mm×310 mm，層厚5 mm，層間距1 mm，并行采集因子2，采集時間226 s），自由呼吸下采集。取b=0、300、800 s/mm2，通過工作站自動生成ADC圖像。

1.3 影像組學特征提取和模型建立

將患者的MR 圖像上傳至深睿醫療科研平臺（https://keyan.deepwise.com/）進行影像組學分析。

1.3.1 病灶分割

一名具有5 年工作經驗的放射科住院醫師A 在T1WI、T2WI、高b 值DWI 及ADC 圖像上逐層勾畫病灶所在區域，利用軟件基于計算機水平集勾畫算法自動勾勒病灶邊界，最后人工手動修正、確認感興趣區（region of interest, ROI）。病灶ROI 的勾畫范圍包括病灶整體，不避開鈣化、壞死等成分。一個月后隨機抽取30例圖像分別由放射科醫師A 和放射科主治醫師B（10 年工作經驗）再進行半自動逐層勾畫及修正。ROI勾畫示意圖見圖2。

圖2 ROI勾畫示意圖。2A～2D 分別為ADC、高b 值DWI（b=800 s/mm2）、T1WI、T2WI圖像，紅色部分為勾畫的靶區。ROI：感興趣區；ADC：表觀擴散系數；DWI：彌散加權成像。Fig.2 Schematic outline of the ROI.2A-2D are ADC, high b-value DWI (b=800 s/mm2), T1WI, and T2WI images, respectively, with the red portion representing the delineated target zone.ROI: region of interest; ADC: apparent diffusion coefficient; DWI: diffusion weighted imaging.

1.3.2 特征提取

提取特征時對圖像進行重采樣、均一化等處理，消除圖像分辨率的差異及規范化圖像。同時基于小波轉化、拉普拉斯高斯變換、無濾波處理條件下提取分割病灶的紋理特征。T1WI、T2WI、高b 值DWI、ADC 圖像各提取1630、1839、1590、1512 個紋理特征。

1.3.3 特征選擇

初步特征篩選：（1）采用組內相關系數（inter-class correlation coefficient, ICC）評估放射科醫師A 勾畫2 次所得影像組學特征的觀察者內一致性、放射科醫師A 和B 各勾畫一次所得影像組學特征的觀察者間一致性，保留一致性分析ICC≥0.9的組學特征；（2）執行特征相關性分析，當2 個特征間皮爾遜相關系數ρ≥0.9 時，保留更高相關系數特征，剔除影響較小特征以減少冗余。

降維算法特征篩選：采用L1 正則化、樹模型、單因素方差分析等方法進行特征篩選降維。

1.3.4 建立模型

采用篩選出的特征分別建立邏輯斯特回歸（logistic regression, LR）、支持向量機（support vector machine, SVM）、隨機森林（random forest, RF）、K-近鄰（K-nearest neighbor, KNN）、決策樹（decision tree,DT）、梯度提升（gradient boosting, GBM）、極限梯度提升（exterme gradient boosting, XGBoost）、線性支持向量分類（linear support vector classification, LinearSVC）、隨機梯度下降法（stochastic gradient descent, SGD）、自適應提升算法（adaptive boosting, AdaBoos）、高斯樸素貝葉斯（Gaussian naive Bayes, Gaussian NB）共11 種模型。選擇超參數搜索（基于網格搜索法），可為模型自動尋找最佳特征篩選算法，再對算法參數進行修正，避免納入過多影像組學特征產生的模型可解釋性變差和過擬合，最終各序列均納入10 個影像組學特征用于建模，模型特征權重示意圖見圖3。采用完全隨機法按照7∶3 比例將患者分為訓練集和測試集。

圖3 基于T1WI的邏輯斯特回歸（LR）模型特征權重圖，縱坐標代表特征名稱，橫坐標代表特征權重。Fig.3 The weight map of the radiomics features about logistic regression(LR) model based on T1WI images, the ordinate represents the name of the radiomics features, the abscissa represents feature weight.

1.4 統計學分析

采用SPSS 27.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗；分類資料的組間對比則采用卡方檢驗。采用曲線下面積（area under the curve, AUC）、準確度、敏感度、特異度等評估指標評估不同影像組學模型診斷效能。受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線間比較采用DeLong 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

最終入組90 例NSCLC 患者，男56 例，女34 例；年齡（62.6±9.6）歲。病理類型包括：腺癌64 例，鱗癌23 例，大細胞癌2 例，NSCLC 1 例（無明確分類）。訓練集、測試集及驗證集中淋巴結轉移組和無淋巴結轉移組在年齡、病灶直徑、性別因素中均無顯著差異（P＞0.05）。兩組患者間臨床信息對比見表1。

表1 患者基本臨床資料Tab.1 Basic clinical data of the patient

2.2 多模態MRI影像組學結果

在構建的多種鑒別NSCLC 患者縱隔淋巴結轉移的模型中，分別基于T1WI、ADC圖像構建的DT模型、基于T2WI 圖像構建的SVM 模型及基于DWI 圖像構建LR 模型效能較佳（表2～3）。其中，基于T2WI圖像構建的SVM模型效能最佳，訓練集、測試集及驗證集AUC 值分別達0.98 [95% 置信區間（confidence interval,CI）：0.96～1.00]、0.98（95%CI：0.94～1.00）、0.72（95%CI：0.54～0.91）（圖4A），準確度分別為96%、67%、61%、敏感度分別為88%、67%、55%、特異度分別為100%、67%、78%；決策曲線表明模型的決策有利于預測NLCLC縱隔淋巴結轉移（圖4B）。

表2 基于不同序列構建的最佳模型鑒別NSCLC縱隔淋巴結轉移的效能Tab.2 Performance of the best model based on different sequences to identify mediastinal lymph node metastasis in NSCLC

表3 基于不同序列構建的11種模型鑒別NSCLC縱隔淋巴結轉移的AUC值Tab.3 The AUC values of 11 models based on different sequences in identifying mediastinal lymph node metastasis in NSCLC

圖4 基于T2WI 圖像構建的SVM 模型訓練集、測試集、驗證集的ROC曲線（4A）及決策曲線（4B）。SVM：支持向量機；ROC：受試者工作特征；AUC: 曲線下面積。Fig.4 ROC curve (4A) and decision curve (4B) for the training set, test set, and validation set of SVM models constructed based on T2WI images,respectively.SVM: support vector machine; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

3 討論

本研究率先利用NSCLC 患者原發腫瘤的常規MRI序列圖像，包括T1WI、T2WI、DWI和ADC，建立相應影像組學模型預測縱隔淋巴結轉移，并且創新性地比較了11 種機器學習算法，為不同序列機器學習方法的選擇提供參考。結果顯示，基于T2WI圖像的SVM 模型的預測效能最好，不僅在訓練集中AUC值達0.98，且在外部驗證集中也取得良好的預測效能，AUC 值達0.72，在臨床實際應用中易于推廣，可減少活檢等有創方式對患者的傷害，提供巨大的臨床獲益。

3.1 影像組學研究方法的優勢及相關研究比較

對于淋巴結轉移的NSCLC 患者，除了切除原發病灶外，還應進行系統性淋巴結清掃，可以顯著改善患者預后[2]。然而，對于無淋巴結轉移的NSCLC 患者，系統性淋巴結清掃不僅不能提供較高的生存獲益，還可能導致淋巴水腫等并發癥，增加患者的護理成本[17-18]。因此術前準確評估淋巴結轉移是影響NSCLC分期和治療方式選擇的重要因素。活檢是診斷淋巴結轉移的金標準，具有較高的敏感性和特異性，但可能會導致氣胸和出血等并發癥[19]；影像組學則可避免進行過多的活檢，減少對患者的傷害[20]。

目前，大多數研究探討了從原發腫瘤中提取的CT 或PET/CT 影像組學特征在預測NSCLC 患者淋巴結轉移中的價值[21-23]。ZHENG 等[24]從原發腫瘤的PET/CT 圖像中提取影像組學特征，使用SVM 和RF來構建模型預測縱隔淋巴結分期，其AUC 值為0.81。ZHONG 等[25]從患者胸部CT 平掃圖像提取特征并使用SVM 構建模型，準確度為91%，AUC 值達0.97。但PET/CT 因檢查耗時、價格昂貴、輻射劑量高、信噪比較低等因素，在臨床上難以廣泛推廣；與CT 相比，MRI 具有無輻射、多參數成像的優點，可以同時反映形態學[26]和功能信息[27]，在肺部診斷中具有很大的應用潛力，已推薦用于臨床[28]。本研究率先基于常規MRI序列建立的影像組學模型能達到與CT、PET/CT類似的效果。王瑩等[29]建立基于三維超短回波時間（three-dimensional ultrashort echo time, 3D-UTE）MRI序列的影像組學模型評估NSCLC 患者的淋巴結轉移，進一步證實了MRI在肺部病變評估中的價值，其AUC 值為0.89，略低于本研究，推測可能是該3D-UTE 組學模型僅使用了SVM 算法，而本研究使用多種用于機器學習的預處理器和分類器，并進行比較選取了最佳模型。此外，本研究使用的常規MRI 序列較3D-UTE MRI 序列在臨床實際應用中可及性佳、易于推廣。

3.2 不同序列的預測效能分析

T2WI 和DWI 是臨床上最常用的MRI 非造影序列。本研究結果顯示基于T2WI 圖像構建的組學模型效能最佳，因T2WI 可提供更多的解剖信息細節、腫瘤形態和間質信息，已被用于評估許多癌癥[30-32]，并且基于不同廠家的MRI 檢查設備提取的T2WI 影像特征具有高度可重復性[33]，易于臨床廣泛使用。DWI是目前唯一能評價活體組織中細胞內外水分子擴散情況的技術[34]，但基于DWI圖像構建的影像組學模型并沒有展現出明顯優勢，分析原因可能是DWI序列存在變形和局部漂移等問題，當病灶與周圍血管、器官和胸壁分界不清時較難準確勾勒病灶，導致提取到的特征紋理無法準確反映病灶實際狀態。

3.3 不同分類器的分析

諸多因素可影響模型的預測效果，例如圖像類型、ROI 勾畫范圍和模型構建方法等[35-36]。故本研究比較了11 種機器學習模型預測NSCLC 患者淋巴結轉移的性能，在這些模型中，DT、SVM、LR 模型在訓練集中都表現出了良好的預測性能。DT 在每個節點上做出最優的分割決策并保持這一決策，在結構上是相當穩健的。SVM 是一個具有稀疏性和穩健性的分類器，可以通過核方法進行非線性分類，但其穩定性要求有充裕的空間包容測試樣本。LR是一種線性模型，鼓勵讓模型做決策的時候考慮更多的特征，可以增強模型的泛化能力，防止過擬合。RF 是由許多決策樹組成的模型，本研究中RF 模型在不同序列的訓練集中都表現良好，但內外部驗證集中效果欠佳，減少特征數量后依然出現過擬合現象，猜測可能與樣本量較少有關。因此利用影像組學特征建立分類模型，需要綜合考慮患者樣本量和疾病特征等，并進行參數調整和優化。本研究結果可為不同序列機器學習方法的選擇提供參考。

3.4 本研究的局限性

本研究存在以下不足：（1）樣本量較小，尤其是測試集及驗證集，可能導致模型的預測性能及穩定性欠佳，將來會從多個中心收集更多的樣本量來檢驗模型的重復性和普適性；（2）僅納入直徑＞1 cm 且各序列均可顯示的肺實性結節和腫塊，存在一定選擇偏倚；（3）部分病例臨床資料有缺失（如血清腫瘤標志物、癥狀體征、TNM分期等），將來可開展前瞻性研究，將影像征象、臨床及影像組學特征聯合建立組合模型，進一步提高預測效能。

4 結論

綜上所述，從常規MRI 序列中提取影像組學特征建立的預測模型可幫助識別NSCLC 患者縱隔淋巴結是否轉移，比較了11 種機器學習方法建立的模型，確定最佳建模方法為基于T2WI 圖像的SVM 模型，為臨床提供了規避輻射風險的新型評估手段。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：崔磊設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了南通市科技局指導性項目-社會民生科技計劃項目及南通市衛生健康委員會科研課題面上項目的資助；曹瑕尹起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋本研究的數據；李蕊、王婉瓊、薛穎、江建芹獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。