MAGiC 技術定量評估原發(fā)性骨質疏松癥的可行性研究

王文娟，鄒月芬，胡磊，劉嘯峰，柴劉勇

作者單位 1.南京醫(yī)科大學，南京 211166；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科，南京 210029；3.池州市人民醫(yī)院放射科，池州247100

0 引言

原發(fā)性骨質疏松癥是全球廣泛存在的一種常見骨代謝性疾病，其主要特征是骨量減少、骨微結構退化和脆性骨折。原發(fā)性骨質疏松癥通常與年齡增長相關，由于其發(fā)病過程隱匿，常容易在出現癥狀之前被忽視[1]。2018 年一項關于我國骨質疏松癥患病率的流行病學調查報告顯示：50 歲以上人群患病率達19.2%，65 歲以上人群患病率達32.0%[2]。隨著人口老齡化的加劇，患病率預計還在繼續(xù)增加，預計2050年骨質疏松性脆性骨折人數將達599萬，屆時將產生高達1745 億元的醫(yī)療支出，這不僅給患者帶來嚴重的健康問題，還將給醫(yī)療和社會造成巨大的人力和經濟負擔[3]。

目前雙能X 線吸收測定法（dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA）、定量CT（quantitative computed tomography, QCT）為臨床常用的骨礦物含量檢測方法[4]。DEXA 因操作簡單、價廉、輻射劑量低的優(yōu)勢，在過去幾十年里一直被作為骨質疏松癥的診斷金標準，但DEXA 為2D 投影圖像，不可避免地受軟組織、血管壁鈣化、皮質骨、植入物等的干擾，易導致骨密度（bone mineral density, BMD）值的過高評估和骨折風險的假性降低。QCT 的應用克服了以上局限性，可區(qū)分皮質骨和小梁骨，它基于常規(guī)CT 成像，利用體模校準和軟件分析，獲得單位體積內腰椎和股骨近端的骨礦物含量，明顯提高了診斷的準確性。QCT雖敏感性較DEXA 高，但額外增加了患者受照射劑量，且骨強度由骨礦物含量與骨質量共同決定[5]，單位面積及單位體積內骨礦物含量并不能完全反映骨強度[6-7]。骨質量是除骨密度外反映骨強度全部指標的總稱，能夠反映骨組織內在結構及分子水平的變化。近些年，關于骨質量要素的磁共振定量研究成為熱點。磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、彌散加權成像（diffusion weighted image, DWI）、動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast enhancement MRI, DCE-MRI）、高分辨率MRI（high-resolution MRI, HR-MRI）、超短回波時間MRI（ultrashort echo-time MRI, UTE-MRI）、魔鏡成像（mDixon-Quant）、非對稱回波最小二乘估算法迭代水脂分離序列（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-squares estimation quantitation sequence, IDEAL-IQ）等在評估骨質疏松癥中雖取得了一定的成果，但各自均存在一定的局限性，且定性還需基于常規(guī)MRI檢查，額外增加了掃描及后處理時間，另外獲得的參數有限，目前還均處在臨床前階段[8]。MRI 集成（magnetic resonance image complication, MAGiC）序列為一站式弛豫定量技術，采用一次多動態(tài)多回波序列（multiple dynamic multiple echo, MDME）掃描進行合成重建，可獲得多種不同對比度形態(tài)學圖像和T1-mapping、T2-mapping、PD-mapping 三種定量圖譜[9]，在滿足定性診斷的同時，獲取反映組織生物物理特性的多種定量參數。由于掃描采用了一系列180°重聚脈沖，有效避免了磁場不均勻性及磁敏感效應，掃描時間短且無電離輻射。目前，在骨肌系統(tǒng)主要用于椎間盤變性及關節(jié)軟骨損傷方面的研究[9]，對VBQ 進行評估的報道甚少，目前尚無利用QCT作為金標準評估MAGiC序列各參數單獨及聯(lián)合診斷骨質疏松癥的報道[10-11]。基于此，本研究旨在探究MAGiC T1WI 的VBQ（VBQ-magic）、T1av、T2av、PDav 值單獨及聯(lián)合應用于原發(fā)性骨質疏松癥中的價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

前瞻性招募2023 年5 月至2023 年9 月參加池州市人民醫(yī)院健康體檢并完成胸部低劑量CT 的志愿者。所有志愿者均自愿接受常規(guī)腰椎MRI 及MAGiC 序列掃描。納入標準：（1）年齡大于20 歲；（2）已完成胸部低劑量CT 掃描，3 個月內自愿接受常規(guī)MRI 及MAGiC 序列掃描的志愿者。排除標準：（1）行胸部低劑量CT時未包全L3椎體；（2）腰椎側凸畸形；（3）腰椎體骨折及手術史；（4）腰椎體病變、良惡性骨質破壞；（5）代謝性全身性骨病，如嚴重肝腎疾病、糖尿病、先天性骨代謝異常等；（6）腰椎椎管狹窄，影響腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）信號強度（signal intensity, SI）的測量。本論文研究遵循《赫爾辛基宣言》，符合池州市人民醫(yī)院倫理委員會要求，經倫理委員會審核并批準（批準號：2023-KY-09），全體受試者均對本研究知情并簽署了同意書。

1.2 檢查及測量方法

1.2.1 胸部低劑量CT掃描及腰椎BMD測量

采用東軟醫(yī)療NeuViz Extra 63 排CT 機進行掃描，掃描條件：管電壓120 kV，管電流50 mAs，層厚5.0 mm。在CT 基礎上利用非同步定量CT 骨密度分析系統(tǒng)（QCT PRO V6.1，Mindways 公司，美國）的QCT 校準體模進行數據的校準，數據上傳至QCT 后處理工作站進行BMD值的測量，通過三平面定位，避開骨皮質及椎基靜脈，在L1～L3椎體中央偏前位置設置最大程度感興趣區(qū)（region of interest, ROI），分別測量L1～L3椎體BMD值，取其平均值為最終測量結果。依據QCT 診斷標準[12]進行分組：骨量正常組BMD＞120 mg/cm3，骨量減少組BMD 介于80～120 mg/cm3之間，骨質疏松組BMD＜80 mg/cm3。

1.2.2 腰椎常規(guī)MRI 及MAGiC 序列掃描及定量參數測量

采用美國GE SIGNA Architect 3.0 T 磁共振進行腰椎常規(guī)矢狀位T1 快速自旋回波（fast spin echo,FSE）序列（TR 733 ms，TE 7.8 ms，層厚4.0 mm，視野320 mm×320 mm）、T2 快速反轉自旋回波（fast recovery fast spin echo, FRFSE）序列（TR 2699.0 ms，TE 102 ms，層厚4 mm，視野320 mm×320 mm）、T2 FLEX序列（TR 2123 ms，TE 102 ms，層厚4 mm，視野320 mm×320 mm）掃描，掃描時長4 min 32 s。同時進行MAGiC 序列（TR 4000 ms，TE 19.3、89.2 ms，層厚4 mm，視野280 mm×280 mm）掃描，掃描時長4 min 8 s。使用MAGiC 后處理應用程序生成T1WI、T2WI、T1-mapping、T2-mapping 以及PD-mapping 三組定量圖譜，并保存及上傳至影像存儲及傳輸系統(tǒng)（picture archiving and communication systems,PACS）。

VBQ 評分基于骨質疏松癥患者椎體骨小梁萎縮和脂肪浸潤所引起的T1WI 像SI 增加，通過測量T1WI 像L1～L4 椎體SI，取其平均值，并除以L3 CSF SI 進行標準化來表達患者的骨質量，從而實現患者之間的比較[13]。椎體ROI 的放置要求：（1）避開皮質骨和椎基靜脈；（2）ROI覆蓋盡可能多的骨小梁區(qū)域，ROI 因椎體形狀和大小不要求一致；（3）測量時選取正中矢狀切面。CSF ROI 置于L3 椎體后方，避開突出的椎間盤、硬膜外脂肪、下行神經根等組織（圖1A）。

圖1 男，34 歲，健康志愿者。1A：MAGiC T1WI 圖像；1B：T1-mapping 圖譜；1C：T2-mapping 圖譜；1D：PD-mapping 圖譜。MAGiC T1WI 圖上勾畫ROI，測量L1～L4椎體及L3平面腦脊液SI，測量L1～L5椎體T1、T2、PD值，計算獲得VBQ-magic值為3.36，T1av值為511.60 ms，T2av值為80.40 ms，PDav值為74.68 pu。MAGiC：MRI集成；ROI：感興趣區(qū)；SI：信號強度；PD：質子密度；VBQ：椎體骨質量；T1av：平均T1弛豫時間；T2av：平均T2弛豫時間；PDav：平均質子密度。Fig.1 Male, 34 years old, health volunteer.1A: MAGiC T1WI; 1B: T1-mapping; 1C: T2-mapping; 1D: PD-mapping.ROI is outlined in the MAGiC T1WI map.Measurement of SI in the L1-L4 vertebral and L3 plane cerebrospinal fluid.Measurement of L1-L5 vertebral T1, T2, PD values.The VBQ-magic value is 3.36, the T1av value is 511.60 ms, the T2av value is 80.40 ms, the PDav value is 74.68 pu.MAGiC: magnetic resonance image compilation; ROI: region of interest; SI: signal intensity; VBQ: vertebral bone quality; T1av: average T1 relaxation time; T2av: average T2 relaxation time; PDav: average proton density.

在PACS 系統(tǒng)利用相同的標準分別測量常規(guī)T1 及MAGiC T1 L1～L4 椎體及L3 平面CSF SI，利用公式VBQ=SI（L1～L4）/SI（L3 CSF）分別計算常規(guī)T1 VBQ 值及MAGiC T1 VBQ-magic 值。利用MAGiC軟件在T1WI 序列正中矢狀位勾畫L1～L5 椎體ROI，勾畫標準同VBQ 的測量，分別測量T1、T2、PD 值（圖1B～1D），并取相應平均值T1av、T2av、PDav值為最終結果。

1.2.3 一致性檢驗

從研究的總樣本中隨機抽取64 位志愿者資料，由2 名經過培訓的年資分別為9 年及11 年的主治醫(yī)師先后獨立進行VBQ-magic、T1av、T2av、PDav 值測量及計算，進一步驗證觀察者間數據的可重復性。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Med Calc 20.0軟件及SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用組內相關系數（intra-class correlation coefficient, ICC）評價觀察者間數據的一致性，ICC＜0.4 表示信度較差，0.4≤ICC≤0.75 表示信度一般，ICC＞0.75 代表信度較好。對所有計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)性分布的數據以（±s）表示，不符合正態(tài)分布的數據以M（P25，P75）表示。三組間年齡、BMI、VBQ、VBQ-magic、T1av、T2av、PDav 值比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis非參數秩和檢驗，兩兩比較采用LSD法或Wilcoxon檢驗。采用Pearson或Spearman相關系數分析各參數與BMD 的相關性。將差異有統(tǒng)計學意義的參數分別使用logistic回歸建立單因素及多因素聯(lián)合診斷模型，通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲線分析單獨及聯(lián)合參數對骨量減少及骨質疏松的診斷效能。曲線下面積（area under the curve, AUC）的比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組資料

本研究最終納入128名健康志愿者，骨量正常組63 例，骨量減少組43 例，骨質疏松組22 例。其中男62 名，女66 名，年齡23～81 歲，中位年齡52 歲。三組間年齡差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）。

2.2 各參數差異性比較

除BMI 外，三組間VBQ、VBQ-magic、T1av、T2av、PDav 值差異均有統(tǒng)計學意義（表1）。組間兩兩比較結果顯示：（1）VBQ、VBQ-magic 值各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P≤0.009），骨質疏松組VBQ-magic 值大于骨量減少及骨量正常組（P=0.009、P＜0.001），骨量減少組VBQ-magic 值大于骨量正常組（P＜0.001）；（2）T1av 值在骨量正常組大于骨量減少組及骨質疏松組（P均=0.001），骨量減少組與骨質疏松組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；（3）T2av值在骨質疏松組大于骨量減少組及骨量正常組（P均＜0.001），骨量減少組與骨量正常組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；（4）PDav值在骨量正常組小于骨量減少組及骨質疏松組（P=0.007、P=0.043），骨量減少組與骨質疏松組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 一般資料及各定量參數比較Tab.1 Comparison of general information and each quantitative parameter

2.3 數據一致性檢驗

結果顯示VBQ-magic、T1av、T2av、PDav 的ICC分別為0.965、0.955、0.982、0.965，均顯示出較好的觀察者間信度。

2.4 各參數與BMD的相關性

年齡、VBQ 與BMD 均呈強負相關，r值及其95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）分別為-0.740（-0.815～-0.637）、-0.651（-0.742～-0.534），P均＜0.001；VBQ-magic與BMD 呈中等負相關，r（95%CI）=-0.524（-0.649～-0.384），P＜0.001；T1av 與BMD 呈中等正相關，r（95%CI）=0.403（0.245～0.546），P＜0.001；T2av[r（95%CI）=-0.365（-0.490～-0.201），P＜0.001]、PDav [r（95%CI）=-0.224（-0.365～-0.077）]與BMD呈弱負相關（圖2）。

圖2 各參數與BMD值相關性散點圖。BMD：骨密度；VBQ-magic：基于MAGiC序列的椎體骨質量；T1av：平均T1弛豫時間；T2av：平均T2弛豫時間；PDav：平均質子密度。Fig.2 Scatterplot of the correlation of each parameter with BMD values.BMD: bone mineral density; VBQ-magic: vertebral bone quality based on MAGiC sequence; T1av: average T1 relaxation time; T2av: average T2 relaxation time; PDav: average proton density.

2.5 單參數及聯(lián)合參數對骨量減少及骨質疏松的診斷效能

以骨量減少為陽性事件，VBQ、VBQ-magic、T1av、VBQ-magic+T1av 診斷的AUC 分別為0.798、0.772、0.702、0.782（表2、圖3A）。VBQ-magic、VBQ-magic+T1av 分別與VBQ 間對骨量減少的診斷效能差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.442、0.668）。

表2 各參數評估骨量減少的診斷效能Tab.2 Diagnostic efficacy of each parameter in assessing bone loss

圖3 單參數及聯(lián)合參數的受試者工作特征（ROC）曲線。3A：預測骨量減少的ROC 曲線；3B：預測骨質疏松的ROC 曲線。VBQ：基于常規(guī)MRI序列的椎體骨質量；VBQ-magic：基于MAGiC 序列的椎體骨質量；T1av：平均T1弛豫時間；T2av：平均T2弛豫時間。Fig.3 Receiver operating characteristic (ROC) curve of single and combined parameters.3A: ROC curves for predicting bone loss; 3B: ROC curves for predicting osteoporosis.VBQ: vertebral bone quality based on conventional MRI sequence; VBQ-magic: vertebral bone quality based on MAGiC sequence; T1av: average T1 relaxation time; T2av: average T2 relaxation time.

以骨質疏松為陽性事件，VBQ、VBQ-magic、T2av、VBQ-magic+T2av 診斷的AUC 分別為0.845、0.810、0.867、0.803（表3、圖3B）。VBQ-magic、VBQ-magic+T2av 分別與VBQ 間對骨質疏松的診斷效能差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.323、0.446）。

表3 各參數評估骨質疏松的診斷效能Tab.3 Diagnostic efficacy of each parameter to assess osteoporosis

3 討論

鑒于MAGiC 技術用于腰椎成像的可行性[14]，本研究探討了基于MAGiC 序列的VBQ-magic 評分、T1、T2及PD值與BMD的相關性，并分析其診斷骨量減少及骨質疏松的價值。VBQ-magic、T1av、T2av 與BMD有一定的相關性，PDav與BMD的相關性較弱，VBQ-magic 單獨及聯(lián)合T1av、T2av 對骨量減少及骨質疏松均具有一定的診斷價值，且VBQ-magic+T1av聯(lián)合診斷骨量減少的效能有所提升。MAGiC技術在骨質疏松癥篩查及診斷方面具有良好的應用前景。

3.1 基于MAGiC的VBQ-magic評分價值

VBQ-magic 評分是建立在EHRESMAN 等[13]學者提出的常規(guī)MRI 評估患者VBQ 的基礎之上，由于人體CSF 組成相對恒定，利用L3 平面CSF SI 作為基線進行標準化，VBQ 評分可實現不同患者在不同機型、不同場強及不同參數下的對比[15]。本研究中，VBQ-magic 在各組間差異均具有統(tǒng)計學意義，骨質疏松組＞骨量減少組＞骨量正常組，且VBQ-magic 與BMD呈中等負相關，同VBQ與BMD的相關性相當。伴隨骨質疏松的發(fā)生，VBQ-magic 呈遞增趨勢，這正與骨質疏松癥患者椎體骨小梁退化，BMD下降，脂肪細胞增多，從而引起T1WI 上SI 增加的機制相呼應[16]。HAFFER 等[17]學者也通過研究證明了VBQ 與μCT 確定的小梁微觀結構之間顯著的相關性。VBQ-magic 評分提供了額外的骨質量信息，可作為BMD 的補充。近3 年國內外關于VBQ 評分的大量研究[18-23]表明VBQ評分可成為預測骨質疏松、脆性骨折、腰椎椎弓根螺釘松動及融合器下沉風險的良好評估工具，值得臨床推廣應用。本研究進一步評估VBQ-magic 對骨量減少及骨質疏松的診斷效能中發(fā)現，VBQ-magic 對骨量減少具有良好的預測能力（AUC=0.772），敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值均顯示良好；VBQ-magic對骨質疏松具有一定的預測能力（AUC=0.810），敏感度及陰性預測值顯示良好，但特異度及陽性預測值略偏低，提示篩查過程中可能有部分病例存在假陽性。SALZMANN等[24]及ROCH 等[25]的研究顯示VBQ 評分鑒別骨量減少與骨量正常患者的AUC 分別為0.708、0.713，KIM 等[26]的研究顯示VBQ 預測骨質疏松的AUC 為0.754。本文研究結果與以上學者的結果相似，且VBQ-magic 與VBQ 的診斷效能無明顯差異，進一步確立了VBQ-magic 評分可成為預測骨量減少及骨質疏松的良好評估方法。

3.2 MAGiC定量參數T1、T2及PD值的診斷價值

利用MAGiC 定量圖譜可直接測量組織T1、T2 及PD 值，可作為間接反映組織微結構變化的指標。在評價椎體骨質量方面的研究甚少。一項針對62 位癥狀性腰椎退行性疾病患者開展的MAGiC 定量初步研究[10]顯示，PD 值與DEXA T 值呈中度負相關（r=-0.565），T1、T2與T值相關性極弱，PD值被認為是骨量減少及骨質疏松的極好預測因子。而在本研究中，PDav 與BMD 值的相關性較弱（r=-0.224），T1av、T2av 卻表現出與BMD 較好的相關性（r=0.403、-0.365），進一步通過ROC 曲線分析，T1av 對骨量減少有一定的預測能力，VBQ-magic+T1av 聯(lián)合診斷骨量減少的效能有所提高；T2av 對骨質疏松有一定的預測能力，但VBQ-magic+T2av聯(lián)合診斷骨質疏松的效能略下降，但特異度有所提升，降低了診斷的誤診率。最新的一項探討中老年女性骨質量變化的定量研究[11]與我們的結果相符，T1、T2 值與BMD 值呈中度相關，且診斷OP 具有較高的準確性。相比以上研究，本研究樣本量更大，招募志愿者時嚴格控制了不同年齡段及性別的人數，覆蓋面更廣，降低了選擇偏倚性，且使用精準度更高的QCT結果作為診斷標準，使我們的結果更具說服力。

3.3 T1、T2及PD值的反應機制

本研究與既往多項研究[27-28]均顯示T1與BMD值相關性較好，即伴隨骨量減少，T1值逐漸縮短。我們認為T1值的縮短與骨小梁退化及骨髓脂肪化密切相關。由于椎體脂肪含量與增齡相關的骨質疏松有關，骨小梁減少，間隙增寬，被脂肪組織所填充，導致椎體脂肪含量增加[29-31]；骨髓脂肪組織的T1值與體積骨密度、骨體積分數、骨小梁厚度呈正相關，骨髓脂肪化程度間接反映了松質骨的骨密度及微結構[28]。我們的研究與TOKG?Z 等[32]的發(fā)現類似，骨質疏松組T2av 值大于骨量減少組及骨量正常組，T2av 值隨著BMD 的降低而增加。原因可能為：松質骨由骨小梁與交織分布其內的骨髓組織所構成，骨小梁網絡結構會影響骨髓MR特性，骨小梁和骨髓界面的磁化效應增加會縮短T2 值[33]，反之，骨小梁退化導致骨小梁與骨髓界面磁化效應降低，T2值會延長[34]。另外骨質疏松患者骨組織孔隙率增加，其內游離水及總水含量隨之增加，結合水含量隨羥基磷灰石晶體、膠原蛋白等基質的降低而減少[35-37]，較高的T2值與骨水含量的增加和膠原基質的紊亂有關[38-39]。人體水和脂肪氫質子含量最高，骨髓組織主要由水與脂肪成分所組成，因此PD值主要反映骨髓中水與脂肪含量的變化，同時受孔隙水、膠原結合水及膠原本身質子的影響[40]。本研究中骨量減少與骨質疏松組PDav值高于骨量正常組，可能也與骨髓中水與脂肪含量增加有關，但這種變化在骨量減少與骨質疏松組間無明顯差異。

3.4 局限性及展望

本研究存在一些局限性：首先，骨質疏松組數據相對較少，可能存在選擇偏倚，后續(xù)將進一步細化納排標準，收集更多樣本量；其次，骨髓微環(huán)境除受年齡、骨密度、水及脂肪組織的影響外，還受女性雌激素、組織擴散特性及微循環(huán)灌注等的影響[41]，后續(xù)將探索其與MAGiC 各定量參數相互作用的機制；最后，關于T1、T2、PD 值在骨質疏松癥中的研究結果仍然存在部分矛盾的地方，還需進行多中心研究，擴大樣本量，建立更加穩(wěn)定的模型。

4 結論

我們的數據表明，VBQ-magic、T1av、T2av 對骨量減少及骨質疏松具有一定的診斷價值，且診斷骨量減少時聯(lián)合參數效能有所提升，MAGiC 序列有望成為骨質疏松癥新的篩查及診斷工具。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王文娟參與選題及設計，獲取、分析及解釋本研究的數據，起草和撰寫稿件，獲得了池州市2023年度社會發(fā)展領域科技攻關項目資金資助；鄒月芬參與選題及設計，分析及解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；胡磊、劉嘯峰、柴劉勇獲取、分析及解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。