生物催化技術(shù)在化學(xué)制藥中的應(yīng)用

＊?jiǎng)⑾?常華 伊慧敏

（國(guó)藥集團(tuán)威奇達(dá)藥業(yè)有限公司 山西 037300）

化學(xué)制藥是指通過(guò)化學(xué)方法合成藥物的過(guò)程，是制藥工業(yè)的一個(gè)重要分支，其發(fā)展與整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的繁榮息息相關(guān)。當(dāng)前，化學(xué)制藥領(lǐng)域在技術(shù)、市場(chǎng)和監(jiān)管等方面都面臨著一系列挑戰(zhàn)和機(jī)遇。從技術(shù)角度看，化學(xué)制藥在藥物研發(fā)、合成和生產(chǎn)方面取得了顯著的進(jìn)展。在市場(chǎng)方面，全球化和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇是當(dāng)前化學(xué)制藥行業(yè)的主要特征?？鐕?guó)制藥公司通過(guò)并購(gòu)、合資和戰(zhàn)略合作等手段擴(kuò)大市場(chǎng)份額，形成了全球性的研發(fā)和生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)。在監(jiān)管方面，世界各國(guó)對(duì)藥品的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和上市面臨更加嚴(yán)格的監(jiān)管審查。此外，制藥公司還需要應(yīng)對(duì)不同國(guó)家和地區(qū)的法規(guī)要求，確保藥品在全球范圍內(nèi)的合規(guī)性。化學(xué)制藥行業(yè)在科技、市場(chǎng)和監(jiān)管等方面都處于不斷演變和創(chuàng)新的階段。隨著科技的不斷進(jìn)步和全球醫(yī)藥需求的不斷增長(zhǎng)，化學(xué)制藥有望繼續(xù)發(fā)揮重要作用，為人類(lèi)健康提供更多、更好的藥物。

1.生物催化技術(shù)概述

生物催化技術(shù)是利用生物體內(nèi)的酶或微生物進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的一種技術(shù)，這種技術(shù)利用生物體的天然催化系統(tǒng)，通過(guò)選擇性、高效和溫和的方式進(jìn)行化學(xué)合成或分解，具有很多優(yōu)勢(shì)。生物催化技術(shù)在有機(jī)合成、制藥、食品工業(yè)和環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[1]。生物催化技術(shù)的核心是酶和微生物。酶是生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)催化劑，能夠加速特定化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行。與傳統(tǒng)的化學(xué)催化相比，酶具有高效、高選擇性、對(duì)底物容忍度較強(qiáng)、操作條件溫和等優(yōu)勢(shì)。微生物則是生物催化的宿主，其代謝途徑中的酶系統(tǒng)可以用于生產(chǎn)化合物。

在有機(jī)合成領(lǐng)域，生物催化技術(shù)廣泛應(yīng)用于合成藥物、精細(xì)化學(xué)品和農(nóng)藥等化合物的制備。通過(guò)選擇合適的酶，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)手性化合物的高選擇性合成，提高反應(yīng)產(chǎn)率和減少副產(chǎn)物的生成[2]。這對(duì)于制藥工業(yè)而言尤為重要，因?yàn)樵S多藥物的生物活性與其立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。

在制藥工業(yè)中，生物催化技術(shù)也常用于生產(chǎn)藥物的中間體和前體，降低了生產(chǎn)成本并提高了產(chǎn)物的純度。此外，生物催化還有助于減少?gòu)U棄物的生成，符合綠色合成的理念。食品工業(yè)中，生物催化技術(shù)被用于生產(chǎn)食品添加劑、香料和調(diào)味品等。通過(guò)酶的催化作用，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)特定食品成分的合成，提高產(chǎn)品的品質(zhì)和口感。在環(huán)境保護(hù)領(lǐng)域，生物催化技術(shù)可用于廢水處理和廢棄物降解。通過(guò)選擇性的酶系統(tǒng)，可以高效降解有機(jī)廢物，減輕對(duì)環(huán)境的污染。生物催化技術(shù)在化學(xué)合成領(lǐng)域展示了巨大的潛力，為實(shí)現(xiàn)綠色、高效和可持續(xù)的化學(xué)生產(chǎn)提供了一種可行的途徑[3]。隨著對(duì)酶的深入了解和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，生物催化技術(shù)有望在未來(lái)得到更廣泛的應(yīng)用。

2.生物催化技術(shù)的優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用領(lǐng)域

（1）優(yōu)勢(shì)。生物催化技術(shù)具有多方面的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。①高選擇性：生物催化過(guò)程由酶或微生物催化，這些生物催化劑通常對(duì)特定底物有高度選擇性，可以在底物分子中特定的官能團(tuán)上發(fā)揮催化作用[4]。相比于傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法，生物催化技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的高度選擇性合成，減少副產(chǎn)物的生成。②高效催化：酶作為生物催化的關(guān)鍵組件，具有高效的催化活性，由于酶在生物體內(nèi)以天然方式發(fā)揮功能，其催化效率遠(yuǎn)高于許多人工合成的催化劑，這使得生物催化技術(shù)在化學(xué)反應(yīng)中能夠以相在較低的溫度和壓力下實(shí)現(xiàn)高效催化。③溫和反應(yīng)條件：生物催化過(guò)程通常在較溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，不需要高溫高壓，有利于保持底物的天然結(jié)構(gòu)和提高產(chǎn)物的立體選擇性，這降低了對(duì)反應(yīng)設(shè)備和條件的要求，有助于降低生產(chǎn)成本。④可再生性：生物催化劑具有天然的可再生性，可以在反應(yīng)中循環(huán)使用，相對(duì)于一些化學(xué)催化劑，這降低了生產(chǎn)成本，并減少了廢棄物的生成，符合綠色合成的原則。⑤環(huán)境友好：生物催化技術(shù)通常采用水為反應(yīng)介質(zhì)，而不使用有機(jī)溶劑等有害物質(zhì)，這有助于降低對(duì)環(huán)境的污染，并符合可持續(xù)發(fā)展的要求[5]。⑥適用于復(fù)雜合成：生物催化技術(shù)在合成生物活性分子、天然產(chǎn)物合成等方面展現(xiàn)了其特殊的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于需要在特定位置引入官能團(tuán)或合成高度立體選擇性產(chǎn)物的復(fù)雜合成過(guò)程，生物催化技術(shù)可以提供更為可行的解決方案。⑦生物催化與其他技術(shù)的協(xié)同作用：生物催化技術(shù)可以與其他化學(xué)合成方法、生物技術(shù)和工程學(xué)等領(lǐng)域相結(jié)合，形成多層次、多方面的綜合合成策略，提高整體合成的效率和可控性[6]。

（2）應(yīng)用領(lǐng)域。隨著近幾年生物催化技術(shù)水平發(fā)展及科學(xué)研究水平提高，發(fā)現(xiàn)在制藥領(lǐng)域中化學(xué)物質(zhì)合成離不開(kāi)微生物及酶的促進(jìn)作用，微生物與酶作為催化劑被廣泛應(yīng)用各大制藥廠、化工廠中，使得生物催化技術(shù)在合成技術(shù)中起著至關(guān)重要的作用；在制藥過(guò)程中可通過(guò)生物催化技術(shù)簡(jiǎn)化合成過(guò)程，減少高壓氫化工序，在合成過(guò)程中減少了金屬催化劑投入；同時(shí)采用傳統(tǒng)工序制藥時(shí)需采用人工提純，不僅勞動(dòng)作業(yè)強(qiáng)度大、提純效率低，且提純精度低，降低合成藥效；而采用生物催化技術(shù)后借助生物酶催化作用可減少人工提純環(huán)節(jié)，縮短了制藥合成周期，簡(jiǎn)化了合成工序，同時(shí)采用微生物催化技術(shù)進(jìn)行藥物合成成本費(fèi)用低。

從當(dāng)前國(guó)內(nèi)外多數(shù)制藥企業(yè)生產(chǎn)工藝來(lái)看，現(xiàn)階段生物催化技術(shù)在制藥工程中起著至關(guān)重要的作用，隨著科技發(fā)展以及制藥領(lǐng)域不斷探索，生物酶在制藥行業(yè)中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，在整個(gè)制藥領(lǐng)域中生物催化是不可缺少的環(huán)節(jié)，但是現(xiàn)階段生物催化技術(shù)在制藥過(guò)程中還存在一些問(wèn)題需進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)，如選擇的酶活性不穩(wěn)定、酶適應(yīng)性差易生成其他衍生品等，所以技術(shù)人員應(yīng)不斷對(duì)生物催化領(lǐng)域探索研究，提高生物催化技術(shù)水平。

（3）生物催化技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。目前我國(guó)多數(shù)科研人員在生物催化技術(shù)中主要致力于分子機(jī)制、生物催化反應(yīng)調(diào)控機(jī)制以及生物催化系統(tǒng)原理等方面研究。特別在生物制造、反應(yīng)控制、生物催化劑調(diào)制等方面的研究取得了較大突破和成績(jī)；在生物催化劑研究方面如環(huán)氧水解酶、羰基還原酶等[7]，對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，并建立可視化模型，為基于分子機(jī)制的催化劑生產(chǎn)方法及具有高活性和寬底物譜的催化用酶提供了理論依據(jù)；有效解決了當(dāng)前生化領(lǐng)域中生物酶種類(lèi)少、活性低、生產(chǎn)能力小等技術(shù)難題。

生物催化技術(shù)將來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)主要由兩方面：①根據(jù)酶蛋白分子結(jié)構(gòu)，分析底物結(jié)合口袋構(gòu)型以及分子進(jìn)出通道對(duì)生物酶在催化過(guò)程中效果、靈活性等影響，重點(diǎn)研究手性生物催化劑如環(huán)氧水解酶、氧化還原酶等分子手性識(shí)別規(guī)律、底物分子識(shí)別機(jī)理、活性通道進(jìn)出機(jī)制，并根據(jù)研究結(jié)果建立催化酶分子理論。②根據(jù)生物催化酶結(jié)構(gòu)分子及生物催化機(jī)制，分別從酶的底物專(zhuān)一性擴(kuò)展、活性通道空間位阻改善及立體選擇性調(diào)控等幾方面著手對(duì)生物催化酶功能進(jìn)行強(qiáng)化以及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，從而進(jìn)一步提高酶蛋白分子的穩(wěn)定性及實(shí)用性。

3.酶催化技術(shù)在化學(xué)制藥中的具體應(yīng)用

（1）裂解酶在化學(xué)制藥中的應(yīng)用。裂解酶在化學(xué)制藥中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在降解大分子生物物質(zhì)、生產(chǎn)生物制劑以及藥物釋放控制等方面。在生物制劑的生產(chǎn)中，裂解酶被廣泛用于降解蛋白質(zhì)和多糖類(lèi)物質(zhì)，例如重組蛋白和抗體。裂解酶能有效將表達(dá)的蛋白質(zhì)或多糖分解為更小的片段，為后續(xù)的純化和分離提供便利，確保最終生物制劑的高純度和活性。裂解酶在藥物釋放控制方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用[8]，通過(guò)調(diào)節(jié)裂解酶的活性，可以實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋和持續(xù)釋放，從而提高藥物的療效和治療持續(xù)時(shí)間，這種控制釋放的策略對(duì)于某些藥物的治療效果至關(guān)重要，尤其是需要定期給藥或長(zhǎng)效藥物的情況下，能夠有效提高患者的藥物依從性和治療效果。

（2）氧化酶在化學(xué)制藥中的應(yīng)用。氧化酶主要參與氧化還原反應(yīng)，常用于合成具有特定官能團(tuán)的化合物。在化學(xué)制藥中，氧化酶廣泛用于合成藥物的中間體或前體，以及進(jìn)行對(duì)手性分子的氧化反應(yīng)，這些反應(yīng)通常能夠在溫和的條件下進(jìn)行，避免了對(duì)底物的不必要破壞，同時(shí)提高了反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率[9]。

（3）還原酶在化學(xué)制藥中的應(yīng)用。還原酶主要參與氫離子或電子的轉(zhuǎn)移反應(yīng)，常用于還原合成藥物中的不飽和鍵或半醛基團(tuán)。在化學(xué)制藥中，還原酶常被用于合成對(duì)手性分子的還原反應(yīng)，特別是在合成手性藥物時(shí)具有重要作用，還原酶的高催化活性和對(duì)底物的高度選擇性，使其成為合成手性化合物的重要催化劑。

（4）轉(zhuǎn)移酶在化學(xué)制藥中的應(yīng)用。轉(zhuǎn)移酶在合成藥物中起到了特異官能團(tuán)引入的作用。通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)移酶，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)分子中特定官能團(tuán)的引入，從而定向合成具有期望生物活性的藥物分子，這對(duì)于藥物的設(shè)計(jì)和合成過(guò)程至關(guān)重要，尤其是對(duì)于那些需要特定官能團(tuán)的藥物[10]。轉(zhuǎn)移酶還被廣泛用于合成抗生素、激素類(lèi)藥物等，通過(guò)其高度催化活性和底物選擇性，轉(zhuǎn)移酶能夠在合成過(guò)程中實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)的精確轉(zhuǎn)移，從而提高了合成過(guò)程的可控性和產(chǎn)率，這對(duì)于高效制備復(fù)雜結(jié)構(gòu)的藥物分子具有重要意義。

（5）在生產(chǎn)阿伐他汀中應(yīng)用。在生產(chǎn)阿伐他汀時(shí)6-氰-3 和5-二羧基乙酸叔丁酯是重要合成成分，而該成分美國(guó)制藥公司主要通過(guò)生物催化作用實(shí)現(xiàn)分子重組，并通過(guò)優(yōu)化技術(shù)將各種酶分開(kāi)，兩種酶應(yīng)用于制藥中具有活性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、實(shí)用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)；生物催化合成酶過(guò)程主要分為兩個(gè)步驟，首先通過(guò)兩種酶對(duì)氯酮進(jìn)行氰化反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中酶催化作用具有選擇性，催化合成后形成氯乙醇；然后采用第二種酶對(duì)氯乙醇繼續(xù)催化反應(yīng)，該步驟在催化過(guò)程中催化溫度應(yīng)控制20～25 ℃，催化環(huán)境濕度適中，催化后的產(chǎn)物形成氰醇等。而采用傳統(tǒng)合成作用時(shí)，施工周期長(zhǎng)，生產(chǎn)效率低，采用生物酶催化后能夠有效提高還原反應(yīng)中的容積率，同時(shí)催化合成全過(guò)程在無(wú)菌及密封環(huán)境下進(jìn)行，對(duì)環(huán)境污染影響小，合成后的殘留物可通過(guò)生物催化劑繼續(xù)催化分解[11]。

（6）在生產(chǎn)西他列汀游離堿中應(yīng)用。西他列汀游離堿率先在美國(guó)和德國(guó)通過(guò)生物催化劑生產(chǎn)出來(lái)的，國(guó)外制藥公司通過(guò)生物催化作用合成R 構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)氨酶和T 構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)氨酶，且發(fā)現(xiàn)兩種酶分子結(jié)構(gòu)與西他列汀游的分子結(jié)構(gòu)相似度達(dá)42.7%；而R 構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)氨酶具有一定活性且在實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)甲基酮具有抑制功能；對(duì)此國(guó)外制藥公司通過(guò)對(duì)R 構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，改造時(shí)通入一種對(duì)催化劑加氫聯(lián)合催化作用產(chǎn)生西他列汀游成分，在催化合成過(guò)程中不會(huì)形成衍生產(chǎn)品，如S 構(gòu)型西他列汀酮等，采用該方式生產(chǎn)西他列汀游成分時(shí)合成時(shí)間短、催化反應(yīng)速度快，在生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)需對(duì)高壓氫化以及金屬催化，同時(shí)催化合成時(shí)產(chǎn)生的衍生品少，減少了廢棄物產(chǎn)生。

4.結(jié)語(yǔ)

綜合而言，生物催化技術(shù)作為一種利用生物體內(nèi)酶或微生物進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的技術(shù)，在有機(jī)合成、制藥、食品工業(yè)和環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域展現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢(shì)。其高選擇性、高效催化、溫和反應(yīng)條件、對(duì)底物的容忍度強(qiáng)、可再生性、環(huán)境友好等特點(diǎn)，使其在復(fù)雜合成和綠色合成方面具備廣泛應(yīng)用前景。特別是在制藥領(lǐng)域，生物催化技術(shù)通過(guò)裂解酶、氧化酶、還原酶和轉(zhuǎn)移酶等催化劑的應(yīng)用，為藥物合成提供了高效、選擇性和可持續(xù)的解決方案[12]。隨著對(duì)酶的深入研究和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，生物催化技術(shù)有望在未來(lái)更為廣泛地推動(dòng)化學(xué)制藥和其他領(lǐng)域的可持續(xù)發(fā)展。