益氣化聚方與硫辛酸治療2型糖尿病的血糖、代謝及神經(jīng)病變分析

束佳源 王之瑩 王燕燕 賀曉立 李昀昊 郭珂珂 蘇葉昀 朱天弋 鄭 敏

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海,200083)

2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2,T2DM)的特點(diǎn)是胰島素分泌不足或身體無(wú)法有效利用胰島素,導(dǎo)致血糖持續(xù)上升,具有高發(fā)病率和無(wú)法治愈性[1-3]。1980—2013年,中國(guó)的T2DM患病率從0.67%升至10.4%,成為危害人類健康的主要疾病之一[4]。長(zhǎng)期患有T2DM的患者大血管、微血管和神經(jīng)容易發(fā)生病變,威脅到心臟、腎臟、眼睛等器官,影響患者的生命健康[5-7]。T2DM的治療方案主要包括教育、醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、藥物和血糖監(jiān)測(cè),可以改善糖脂代謝異常,穩(wěn)定血糖水平[8]。然而,近90%的T2DM患者會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變,特別是當(dāng)病程較長(zhǎng)且血糖控制不佳時(shí),周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率會(huì)顯著升高[9]。周圍神經(jīng)病變與T2DM患者的心臟、肺部等器官病變緊密相關(guān),也是加速T2DM患者死亡的主要因素之一[10]。胰島素抵抗是導(dǎo)致T2DM發(fā)病及發(fā)展的根本原因,改善胰島素抵抗和穩(wěn)定胰島B細(xì)胞功能是治療T2DM、改善糖脂代謝水平、降低周圍神經(jīng)病變發(fā)生率的關(guān)鍵[11]。硫辛酸是臨床治療T2DM周圍神經(jīng)病變的常用藥物,但有極少的患者在使用硫辛酸后出現(xiàn)血小板功能異常導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]。益氣化聚方已被證實(shí)能夠降低代謝綜合征肥胖高危人群肥胖和胰島素抵抗程度,減輕動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性[13]。本研究觀察益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸對(duì)T2DM患者的血糖、代謝指標(biāo)及周圍神經(jīng)病變的影響,為中醫(yī)藥治療T2DM提供新的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2022年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的T2DM患者120例作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組60例。對(duì)照組中男30例,女30例,年齡44～73歲,平均年齡(53.35±13.92)歲,病程2～9年,平均病程(6.42±3.21)年;觀察組中男35例,女25例,年齡45～71歲,平均年齡(52.40±14.20)歲,病程2～8年,平均病程(5.66±2.97)年。2組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。所有患者入組前均簽署知情同意書(shū),且經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2020-129)。

表1 2組患者基線資料比較[例(%)]

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》的規(guī)定[14],隨機(jī)血糖>11.1 mmol/L,空腹血糖>7.0 mmol/l,糖耐量試驗(yàn)>11.1 mmol/L。滿足以上其中一條即可確診為T(mén)2DM。

1.2.2 中醫(yī)診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)頒布的《糖尿病中醫(yī)防治指南》[15],中醫(yī)診斷分型：1)氣陰兩虛證。主癥包括口干咽燥,體力疲憊。次癥有多食易饑,口渴喜飲,氣短懶言,五心煩熱,心悸失眠,溲赤便秘。舌苔薄或花剝,脈象細(xì)數(shù)無(wú)力或細(xì)而弦。此外,患者可能出現(xiàn)胸院腹脹,或食后飽滿,頭身困重的情況。形體肥胖,心胸?zé)?四肢倦怠,小便黃赤,大便不爽。舌紅苔黃膩,脈滑而數(shù)。2)陰虛熱盛證。主癥包括口干咽燥,心中燥熱。次癥有渴喜冷飲,多食易饑,溲赤便秘,面紅目赤,心悸失眠。舌苔黃,脈象細(xì)滑數(shù),或細(xì)弦數(shù)。具備主癥2項(xiàng)或2項(xiàng)以上,次癥1項(xiàng)以上,且舌脈符合者診斷為T(mén)2DM。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)滿足中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),屬于T2DM患者;2)年齡>18歲;3)有明顯的虛證、瘀證和血瘀證的特征;4)簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)1型糖尿病、妊娠糖尿病患者;2)有其他神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者;3)患有嚴(yán)重的肝、腎、內(nèi)分泌及其他原發(fā)性病變的患者;3)病史資料記錄存在不完整的患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 脫落標(biāo)準(zhǔn)：1)患者因個(gè)人原因未能完成整個(gè)療程,如自行停藥、轉(zhuǎn)院等;2)患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥,需要停止治療;3)患者在治療過(guò)程中失訪或死亡。剔除標(biāo)準(zhǔn)：1)患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn),如年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等方面不符合要求;2)患者在治療過(guò)程中違反了方案規(guī)定,如同時(shí)使用了禁止的藥物或改變了治療方案;3)患者的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)不全或記錄不準(zhǔn)確,無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.6 治療方法 2組患者給予胰島素和(或)藥物以控制血糖。此外,根據(jù)患者的需要,輔助降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集和其他治療。在研究過(guò)程中,對(duì)所有患者進(jìn)行了T2DM健康教育,提供了飲食和鍛煉指導(dǎo),維持原方案治療,近期未更換方案。對(duì)照組給予患者硫辛酸注射液(德國(guó)史達(dá)德大藥廠,生產(chǎn)批號(hào)：H20110104)靜脈滴注治療,以硫辛酸600 mg/次,配入250 mL的0.9%生理鹽水,1次/d,共治療7 d。后給予硫辛酸片(山東齊都藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：CTR20211632)口服治療14 d。觀察組患者在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予益氣化聚方,益氣化聚方包括黃芪15 g、蒲黃9 g、黃連3 g、澤瀉6 g、茵陳15 g,將以上藥物放入容器,用純凈水或自來(lái)水淹沒(méi),在其浸泡0.5 h。大火燒開(kāi),水沸騰后調(diào)小火,煎煮15～20 min即可,每日1劑,早、晚各服1次,共治療21 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血糖、代謝指標(biāo)、胰島素抵抗水平 所有研究對(duì)象需禁食10 h,取外周靜脈血,收集于真空采血管中,靜置2 h后,以3 000 r/min,離心半徑7.5 cm,離心10 min,取上層血清,分別測(cè)定胰島素水平,計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance,HOMA-IR),胰島素水平采用電化學(xué)發(fā)光法,儀器采購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司,型號(hào)：cobase801。采用配套試劑盒;血脂相關(guān)指標(biāo)：總膽固醇(Total Cholesterol,TC),三酰甘油(Triacylglycerol,TG),高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C),低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)試劑盒購(gòu)自美國(guó)賽默飛有限公司,貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(蘇州)有限公司;血糖：空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2-hour Postprandial Blood Glucose,2 h PG),儀器為貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(蘇州)有限公司產(chǎn)品,采用配套試劑,按說(shuō)明書(shū)操作。

1.7.2 周圍神經(jīng)病變 治療前、治療21 d結(jié)束后,采用表面肌電圖設(shè)備(美國(guó)Natus公司,型號(hào)：keypoint 9033A)檢查2組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Total Motor Nerve Conduction Velocity,MNCV)及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensory Nerve Conduction Velocity,SNCV)評(píng)分。

1.7.3 不良反應(yīng) 觀察并記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括：血小板功能異常、臉色蒼白、意識(shí)混亂、復(fù)視癥狀。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[16]療效判定標(biāo)準(zhǔn),顯效：四肢麻木刺痛癥狀完全消失或顯著改善,深淺感覺(jué)和膝腱反射恢復(fù)正常,神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加5 m/s以上。有效：四肢麻木刺痛癥狀有所改善,深淺反射和膝腱反射有所提高,神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加3～5 m/s。無(wú)效：四肢麻木刺痛癥狀沒(méi)有改善或反而加重,深淺反射和膝腱反射無(wú)改善或降低,神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加不足3 m/s。總有效率=顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組患者(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者血糖變化情況比較 經(jīng)過(guò)治療,2組患者的FBG和2 h PG水平均顯示出顯著的降低。然而,觀察組的FBG和2 h PG水平相較于對(duì)照組降低更為顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者血糖變化情況比較

2.3 2組患者代謝指標(biāo)水平變化情況比較 經(jīng)過(guò)治療,觀察組組患者的TG、TC、LDL-C水平均表現(xiàn)出顯著的降低,且觀察組的改善情況相較于對(duì)照組更為顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外,治療后,觀察組患者的HDL-C水平相較于治療前均有所升高,然而,觀察組的升高程度顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后血脂水平變化情況比較

2.4 2組患者周圍神經(jīng)病變比較 治療后,2組患者的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV評(píng)分均顯示出顯著的升高,且觀察組的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后圍神經(jīng)病變比較

2.5 2組患者胰島素抵抗情況 與治療前比較,治療后2組患者的HOMA-IR降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者胰島素抵抗比較

2.6 2組患者不良反應(yīng)比較 觀察組治療期間出現(xiàn)2例血小板功能異常、1例臉色蒼白,對(duì)照組治療期間出現(xiàn)2例血小板功能異常、2例臉色蒼白,2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000,P=1.000)。

3 討論

科學(xué)的T2DM治療方法應(yīng)該是全面的,涵蓋血糖、血壓、血脂和體質(zhì)量的調(diào)控,此外需輔予抗血小板治療。為了有效地控制血糖,患者需要采取措施來(lái)改善生活方式,如控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)、減輕壓力等。此外,根據(jù)患者的具體情況,可以合理地選擇降糖藥物,如口服降糖藥或胰島素[17]。硫辛酸已被證實(shí)是一種強(qiáng)大的抗氧化劑,無(wú)論是在水溶性環(huán)境還是油溶性環(huán)境中,其能直接或間接地增強(qiáng)2型糖尿病患者體內(nèi)維生素C和維生素E的活性,進(jìn)而有效減輕T2DM患者的周圍神經(jīng)病變程度[18]。但胡濤和韓璐[19]指出,單用硫辛酸治療T2DM的療效欠佳,且在臨床治療過(guò)程中,若使用注射液靜脈滴注,其速度需要嚴(yán)格控制,部分患者易出現(xiàn)頭脹、呼吸困難等不良反應(yīng),嚴(yán)重影響臨床治療效果。故如何在常規(guī)治療T2DM的基礎(chǔ)上加用其他藥物治療已成為近年來(lái)臨床研究T2DM的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

現(xiàn)如今多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,T2DM是本虛標(biāo)實(shí)之證,其中與脾胃虛損關(guān)系最為密切;標(biāo)實(shí)包括致病因素痰、血瘀和毒素。T2DM患者合并代謝綜合征主要表現(xiàn)為疲勞、口干、視物模糊、四肢乏力麻木以及多項(xiàng)代謝指標(biāo)異常等癥狀,其中利尿、消瘦、多食易饑等癥狀的頻率相對(duì)較低。傳統(tǒng)的“三消”辨證已不足以涵蓋T2DM合并代謝綜合征的病機(jī),而出現(xiàn)頻率較高的癥狀則集中體現(xiàn)了氣血津液代謝失常的現(xiàn)象,證實(shí)了從氣血津液辨證入手進(jìn)行治療的科學(xué)性[20]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)陰虛和燥熱偏勝是T2DM的主要病機(jī),因此氣虛血瘀證、陽(yáng)虛水泛證的說(shuō)法被現(xiàn)代學(xué)者所廣泛接受。近年來(lái),中藥治療T2DM的研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步,且療效確切[21]。

T2DM是一種復(fù)合性疾病,其中包含著虛實(shí)2種證候[22]。因此,我們提出了一種新的治療策略,即采用散法,結(jié)合攻補(bǔ),進(jìn)而達(dá)到改善病癥的目的,這種新的策略已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床,獲得了顯著的效果。黃芪、黃連、蒲黃、茵陳、澤瀉這5種藥物被稱為益氣化聚,它們的作用各不相同：黃芪味甘性溫,能夠推動(dòng)中焦樞機(jī),促進(jìn)氣化,從而達(dá)到消腫止痛、排毒抗菌的效果,此外,它也具備增強(qiáng)機(jī)體免疫力、降低血脂、抗炎癥的功效,為本方之君藥;蒲黃味甘性平,既可調(diào)節(jié)血液循環(huán),又可調(diào)節(jié)血液,近現(xiàn)代的臨床實(shí)踐表明,它也具備抗炎癥的功效,為臣藥;黃連味苦性寒,功在清熱瀉火,此外,黃連含多種活性成分,也具有抗菌,消炎作用[23-25]。澤瀉性味甘寒,可以幫助排出體內(nèi)的毒素,并且可以促進(jìn)身體的氣化;茵陳可以幫助緩解炎癥,并且可以促進(jìn)身體的健康。本研究發(fā)現(xiàn),將益氣化聚方與硫辛酸相配伍,可以增強(qiáng)人體的免疫力,并且具有清除體內(nèi)濕熱的作用。這一發(fā)現(xiàn)比單獨(dú)使用一種藥物進(jìn)行治療T2DM更為有效。研究表明,聯(lián)合使用益氣化聚方和硫辛酸治療T2DM可以顯著改善患者的線粒體氧化應(yīng)激狀態(tài),減輕神經(jīng)組織的脂質(zhì)氧化,有效控制血糖水平,從而有效預(yù)防由高血糖引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

本研究結(jié)果表明,2組患者治療后FPG、2 h PG水平顯著下降,且觀察組低于對(duì)照組,表明益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸治療能夠有效降低血糖水平。分析其主要原因是硫辛酸具有強(qiáng)大的抗糖化作用,可維持患者體內(nèi)血糖水平保持穩(wěn)定的狀態(tài);同時(shí)益氣化聚方方中黃芪甘溫,具有降血糖、減少糖尿病并發(fā)癥的作用。近年來(lái),已證實(shí)血脂升高也是誘發(fā)糖尿病的原因之一,本研究也對(duì)2組患者用藥前后的血脂變化水平進(jìn)行了監(jiān)測(cè),結(jié)果表明,治療后,觀察組患者的TG、TC、HDL-C、LDL-C與治療前相比明顯改善,表明益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸治療能夠改善血脂的水平。分析其原因在于益氣化聚方中的中藥成分能夠改善微循環(huán),增強(qiáng)血管壁的通透性,有助于減少脂質(zhì)在血管壁的沉積,同時(shí)硫辛酸作為一種抗氧化劑,可以保護(hù)細(xì)胞膜免受氧化損傷,防止脂質(zhì)過(guò)氧化,從而維持血脂的正常水平。對(duì)于糖尿病患者具有很好的輔助治療作用。HOMA-IR水平與糖尿病存在協(xié)同作用,本研究對(duì)治療前后的胰島素抵抗情況進(jìn)行了觀察,結(jié)果表明,治療后,2組患者的HOMA-IR與治療前相比降低,原因是硫辛酸可以促進(jìn)胰島素介導(dǎo)葡萄糖的重新分配,降低血糖,同時(shí)可以促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,硫辛酸有助于提高胰島素敏感性,并且還可以提供針對(duì)新陳代謝綜合征的預(yù)防作用,例如高血壓,膽固醇和肥胖等。而益氣化聚方中諸藥合用,共奏健脾益氣、祛濕化濁之功效,上下調(diào)通,可有效改善胰島素抵抗。

由于T2DM患者血糖的增高,會(huì)累及周圍神經(jīng),造成周圍神經(jīng)功能障礙。本研究表明,治療后,2組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV與治療前相比升高,且觀察組高于對(duì)照組,說(shuō)明益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸治療可改善患者的神經(jīng)功能。主要原因在于硫辛酸為強(qiáng)抗氧化劑,可清除神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的氧自由基,利于修復(fù)神經(jīng)功能。此外,硫辛酸是一種B族維生素,可以阻止蛋白質(zhì)的糖基化作用,抑制醛糖還原酶的活性,阻止葡萄糖或半乳糖轉(zhuǎn)化成山梨醇,從而改善T2DM引發(fā)的周圍神經(jīng)病變[26]。此外,硫辛酸還可抑制上游途徑中的氧化物生成,促進(jìn)神經(jīng)髓鞘的修復(fù),加快軸突再生,使T2DM患者受損神經(jīng)得以有效修復(fù),加快癥狀緩解,改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。另一方面是益氣化聚方能夠誘導(dǎo)神經(jīng)組織自身積極修復(fù)與神經(jīng)功能重建,與硫辛酸聯(lián)合使用可經(jīng)協(xié)同機(jī)制充分發(fā)揮各自作用,使療效疊加,獲得更高的整體效應(yīng)[27]。最后,2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸對(duì)T2DM相較單藥治療不良反應(yīng)少且輕微,可確保治療順利完成。然而,由于本研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)沒(méi)有采用盲法,因此可能會(huì)受到主觀因素的影響,如患者的癥狀描述和醫(yī)生的診斷印象等,從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和客觀性。本研究設(shè)計(jì)中沒(méi)有設(shè)立安慰劑對(duì)照組,因此無(wú)法排除安慰劑效應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。此外,本研究的樣本量相對(duì)較小,治療觀察時(shí)間短,可能不足以代表全部2型糖尿病患者,無(wú)法充分反映益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸對(duì)2型糖尿病患者療效的普遍性和適用性以及長(zhǎng)期療效和安全性。

盡管存在以上缺陷,本研究仍然可以提供一些有益的信息。例如,本研究表明益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸對(duì)2型糖尿病患者的血糖控制和周圍神經(jīng)病變的改善具有一定的療效,且能夠改善患者的代謝指標(biāo)。但是,為了更加準(zhǔn)確地評(píng)估這種治療方案的效果和安全性,需要進(jìn)行更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和長(zhǎng)期的觀察研究。

綜上所述,益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸治療T2DM可更明顯改善周圍神經(jīng)病變,降低血糖,控制血脂,且安全性良好,值得推廣。

利益沖突聲明：無(wú)。